Vliv perioperačního ketaminu na akutní a chronickou bolest po velké operaci zad (KetaDol)

Pozadí

1. Ketamin jako adjuvans k multimodální pooperační analgezii a jeho vliv na rozvoj chronické neuropatické bolesti:

   Ketamin, derivát fenylcyklidinu, byl vyvinut v 60. letech 20. století pro použití jako celkové anestetikum. Farmakologický mechanismus ketaminu zůstával po dlouhou dobu nejasný. Nedávno však byla identifikována antagonistická role ketaminu na N-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptoru. V důsledku toho bylo navrženo, že ketamin by měl být používán jako adjuvans pro multimodální léčbu bolesti.

   Během posledních 15 let bylo publikováno velké množství klinických studií, které testovaly ketamin pro zvládání akutní pooperační bolesti. Tři metaanalýzy potvrdily efekt šetřící opioidy v bezprostředním pooperačním období, snížení intenzity pooperační bolesti a zvýšení zpoždění do první žádosti o záchrannou analgezii u pacientů, kteří byli randomizováni k intraoperačnímu ketaminu [Elia & Tramèr , 2005; Bell a kol., 2005; Himmelseher & Durieux, 2005]. Nebylo prokázáno zvýšení výskytu nočních můr nebo nepříjemných snů, když pacienti dostávali nízké dávky ketaminu jako adjuvans k celkovému anestetiku [Elia & Tramèr, 2005].

   Kromě těchto krátkodobých perioperačních účinků se předpokládá, že ketamin snižuje rozvoj chronické neuropatické pooperační bolesti prostřednictvím blokády receptoru NMDA a snížení natahování a centrální senzibilizace [Woolf 2000]. Chronická pooperační bolest je hlavním zdrojem morbidity [Perkins & Kehlet, 2000]. Některé typy operací, jako je operace prsu, torakotomie, reparace tříselné kýly a amputace končetiny, jsou považovány za „vysoko rizikové“ intervence pro rozvoj neuropatické bolesti. Například po torakotomii byl hlášen výskyt chronické neuropatické bolesti až 60 %. Několik studií se zabývalo pouze dlouhodobými výsledky. V malé pilotní studii byl pozorován příznivý účinek ketaminu na přetrvávající bolestivé pocity v okolí jizvy po dobu až 6 měsíců po operaci [De Kock et al, 2001]. Chronická neuropatická bolest zůstává důležitou terapeutickou výzvou. Patofyziologie neuropatické bolesti ukázala, že centrální senzibilizace může hrát důležitou roli prostřednictvím hyperaktivity/hyperexcitability spinálních/supraspinálních nociceptivních neuronů. Je známo, že ketamin, který moduluje NMDA receptory, snižuje neuropatickou bolest a může jí dokonce předcházet. Kromě toho je běžným rysem neuropatická bolest rezistence na opiáty a teplotní senzorické deficity v bolestivé oblasti předpovídají intenzitu opioidní odpovědi.

   Abychom zlepšili naše chápání často pozorované variability v míře odpovědi na ketamin a podrobněji popsali kohortu bolesti v dolní části zad, kterou hodláme studovat, budeme se zabývat dvěma dalšími problémy; za prvé farmakogenetika ketaminu a za druhé psychosociální faktory, které mohou ovlivnit vnímání pooperační bolesti a mohou predikovat odpověď na ketamin u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad nebo bez ní.

2. Farmakogenetika ketaminu:

   Faktory, které mohou ovlivnit individuální odezvu na léky, jsou genetické a negenetické, jako například compliance, věk, tělesný tuk, výživa, doprovodná onemocnění (jako jsou onemocnění jater a ledvin) a léky nebo toxické látky (jako je tabák, alkohol a látky znečišťující životní prostředí). Individuální odpověď na lék je ovlivněna kombinací farmakokinetických (absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování) a farmakodynamických procesů. Každý z těchto procesů, stejně jako základní patologický bolestivý stav, zahrnuje genetické a environmentální faktory, které mohou ovlivnit odpověď na analgetikum. Jediným konzistentním a předvídatelným faktorem může být možná ten genetický, a tak farmakogenetika může pomoci individualizovat medikamentózní léčbu v souladu s genetickou „výbavou“ pacienta. Farmakogenetické testy jsou nyní dostupné v klinické praxi a mohou pomoci lépe identifikovat nejlepší analgetikum a také odhadnout optimální dávku pro jednotlivého pacienta. A konečně, tyto genetické znalosti by měly vést k přístupům založeným na mechanismech pro objev nových analgetik.

   Polymorfní enzymy metabolizující léčiva a transportéry léčiv ovlivňují farmakokinetiku léčiv, zatímco cíle polymorfních léčiv a dráhy související s onemocněním ovlivňují farmakodynamické působení léčiv [Samer et al, 2006]. Naléhavě jsou zapotřebí prospektivní studie ke studiu dědičné náchylnosti, která může vést k nedostatečné terapeutické analgetické účinnosti nebo nežádoucím reakcím na léky vyvolaným na dávce.

   Vybíráme kandidátní polymorfismy s vysokou prioritou, u kterých jsme předpověděli, že budou spojeny s reakcí související s bolestí nebo rezistencí na pooperační léčbu bolesti. CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 jsou alely zapojené do metabolismu analgetik, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), ketamin, tramadol nebo ondansetron (přehled viz [Samer et al, 2006]). Pokud jde o citlivost na bolest a variabilitu odezvy na morfin, met alela na polymorfizmech val158met v genu katechol-O-methyltransferázy (COMT) snižuje schopnost enzymu metabolizovat katecholaminy a je spojena se snížením spotřeby opioidů u rakoviny pacientů s bolestí. Kromě toho polymorfismy COMT interagují s nociceptivním a emočním systémem, protože variabilita experimentálně vyvolaných prahů bolesti je spojena s těmito genetickými polymorfismy [Zubieta et al, 2003]. S těmito polymorfismy byly také spojeny nepříjemné afekty související s bolestí a úzkostné poruchy [Olsson et al, 2005]. Alela met byla spojována s depresí a úzkostným temperamentem; oba jsou dobře známé rizikové faktory pro rozvoj chronické bolesti [Hwang et al, 2005]. Kromě apriorní selekce těchto domnělých genů provedeme průzkumné analýzy polymorfismů v některých dalších genech, které jsme dříve genotypovali pro studie genetiky bolesti. Uvědomujeme si, že korekce pro vícenásobné testování může vyžadovat kohortu několika stovek pacientů; takže naše pozorování a analýzy mohou být vhodné pouze pro generování hypotéz pro budoucí studie.

3. Psychosociální faktory vnímání bolesti u pacientů s bolestmi zad podstupujících operaci:

Intenzita bolesti je silně spojena s postižením. Kromě důležitosti symptomů byly jako základní soubor výsledků v klinických studiích a prostředí rutinní péče navrženy funkce, celková pohoda, pracovní stav a spokojenost s péčí [Mannion et al, 2005]. Psychická tíseň a depresivní nálada zvyšují riziko chronicity. Systematický přehled hodnotil psychologické prediktory chronicity a invalidity v prospektivních kohortách pacientů s bolestí dolní části zad [Pincus et al, 2002]. Zvýšené riziko chronicity (tj. přetrvávající symptomy a/nebo invalidita) v důsledku psychické tísně a depresivní nálady se objevily jako hlavní nález.

Zdá se, že proces uzdravování ovlivňuje i přesvědčení a očekávání pacientů o jejich problému s bolestí. Ukázalo se, že očekávání pacientů ohledně léčby ovlivňují výsledek, tj. například funkční zlepšení může být spojeno nejen s vnitřní hodnotou léčby, ale také s očekáváním pacientů ohledně jejích možných přínosů. Lutz et al prokázali, že pacienti s vyšším očekáváním operace měli lepší výsledky než pacienti s nižšími očekáváními [Lutz et al, 1999]. Iversen et al zjistili, že pacienti s mnoha předoperačními očekáváními měli tendenci se zlepšovat více než pacienti s menšími očekáváními [Iversen et al, 1998]. Ambicióznější očekávání ohledně fyzické funkce byla také spojena se zlepšenou funkcí a spokojeností s fyzickou funkcí; vysoká očekávání pro úlevu od bolesti však byla spojena s větším hlášeným výskytem bolesti a sníženou spokojeností s úlevou od bolesti, což naznačuje, že tyto typy očekávání by měly být v předoperačních diskusích řešeny jinak.

McGregor & Hughes zkoumali vztah mezi očekávanými výsledky a skutečnými výsledky a hodnotili očekávání pacientů od operace a spokojenost s výsledkem z hlediska bolesti, funkce, invalidity a celkového zdraví po 6 týdnech, 6 měsících a 1 roce [McGregor & Hughes, 2002 ]. Výsledky ukázaly, že pacienti měli velká očekávání na uzdravení a byli si jisti, že tohoto zotavení dosáhnou. Pokud jde o spokojenost, zprávy pacientů ve všech fázích kontroly naznačovaly, že operace dosáhla pouze části toho, co očekávali, což naznačuje, že pacienti měli nerealistická očekávání vedoucí k nižší úrovni spokojenosti.

Bolestivé zážitky mohou být doprovázeny katastrofickými kognicemi, tedy pesimistickými přesvědčeními a očekáváními ohledně sebe sama, druhých a budoucnosti, což může vést k pocitům bezmoci ohledně schopnosti vyrovnat se s životními událostmi. To může vést ke strachu souvisejícímu s bolestí, vyhýbavému chování a snížené aktivitě. Může následovat invalidita a zneužívání, které může být spojeno s depresí, což zvyšuje bolest a vede ke katastrofě a uvádí do pohybu začarovaný kruh. Když bolest zad není spojena s katastrofickými myšlenkami, absence strachu umožňuje konfrontaci s aktivitou a nakonec i uzdravení [Vlaeyen & Linton, 2000]. Tento model se týká obou kognitivních faktorů (např. význam bolesti, očekávání ohledně kontroly nad bolestí, maladaptivní myšlenky) a behaviorální reakce, které mohou být aktivní (např. pokračování v každodenních činnostech, cvičení) nebo pasivní (např. odpočinek, vzdání se kontroly, stažení se z aktivit) [Picavet et al, 2002].