Wpływ okołooperacyjnej ketaminy na ostry i przewlekły ból po poważnej operacji pleców (KetaDol)

Tło

1. Ketamina jako środek wspomagający multimodalną analgezję pooperacyjną i jej wpływ na rozwój przewlekłego bólu neuropatycznego:

   Ketamina, pochodna fenylocyklidyny, została opracowana w latach 60-tych do stosowania jako środek znieczulający. Mechanizm farmakologiczny ketaminy pozostawał przez długi czas niejasny. Jednak ostatnio zidentyfikowano antagonistyczną rolę ketaminy w stosunku do receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). W związku z tym zasugerowano, że ketamina powinna być stosowana jako środek wspomagający w multimodalnym leczeniu bólu.

   W ciągu ostatnich 15 lat opublikowano wiele badań klinicznych, w których testowano ketaminę w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego. W trzech metaanalizach potwierdzono efekt oszczędzający opioidy w bezpośrednim okresie pooperacyjnym, zmniejszenie nasilenia bólu pooperacyjnego oraz wydłużenie opóźnienia do pierwszego wezwania do zastosowania analgezji ratunkowej u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej śródoperacyjną ketaminę [Elia i Tramèr , 2005; Bell i in., 2005; Himmelseher i Durieux, 2005]. Nie było dowodów na wzrost częstości występowania koszmarów sennych lub nieprzyjemnych snów, gdy pacjenci otrzymywali małą dawkę ketaminy jako środek wspomagający znieczulenie ogólne [Elia i Tramèr, 2005].

   Oprócz tych krótkoterminowych efektów okołooperacyjnych, ketamina ma zmniejszać rozwój przewlekłego neuropatycznego bólu pooperacyjnego poprzez blokadę receptora NMDA oraz redukcję nakręcania i sensytyzacji ośrodkowej [Woolf 2000]. Przewlekły ból pooperacyjny jest głównym źródłem zachorowalności [Perkins i Kehlet, 2000]. Niektóre rodzaje operacji, takie jak operacja piersi, torakotomia, naprawa przepukliny pachwinowej i amputacja kończyny, są uważane za interwencje „wysokiego ryzyka” w przypadku rozwoju bólu neuropatycznego. Na przykład po torakotomii zgłaszano częstość występowania przewlekłego bólu neuropatycznego do 60%. Kilka badań dotyczyło tylko wyników długoterminowych. W małym badaniu pilotażowym zaobserwowano korzystny wpływ ketaminy na uporczywe odczucia bólowe wokół blizny przez okres do 6 miesięcy po operacji [De Kock i in., 2001]. Przewlekły ból neuropatyczny pozostaje ważnym wyzwaniem terapeutycznym. Patofizjologia bólu neuropatycznego wykazała, że ​​sensytyzacja ośrodkowa może odgrywać ważną rolę poprzez nadaktywność/nadpobudliwość rdzeniowych/nadrdzeniowych neuronów nocyceptywnych. Wiadomo, że ketamina, która moduluje receptory NMDA, zmniejsza ból neuropatyczny, a nawet może mu zapobiegać. Ponadto oporność na opioidy bólu neuropatycznego jest cechą wspólną, a deficyty czucia termicznego w bolesnym obszarze pozwalają przewidzieć intensywność odpowiedzi na opioidy.

   Aby lepiej zrozumieć często obserwowaną zmienność odsetka odpowiedzi na ketaminę i bardziej szczegółowo opisać kohortę bólu krzyża, którą zamierzamy zbadać, zajmiemy się dwoma dalszymi kwestiami; po pierwsze, farmakogenetyka ketaminy, a po drugie, czynniki psychospołeczne, które mogą wpływać na odczuwanie bólu pooperacyjnego i mogą przewidywać odpowiedź na ketaminę u pacjentów z przewlekłym bólem krzyża lub bez niego.

2. Farmakogenetyka ketaminy:

   Czynniki, które mogą wpływać na indywidualną reakcję na leki, to czynniki genetyczne i niegenetyczne, takie jak przestrzeganie zaleceń lekarskich, wiek, poziom tkanki tłuszczowej, odżywianie, choroby współistniejące (takie jak choroby wątroby i nerek) oraz leki lub substancje toksyczne (takie jak tytoń, alkohol, zanieczyszczenia środowiska). Na indywidualną odpowiedź na lek wpływa kombinacja procesów farmakokinetycznych (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) i farmakodynamicznych. Każdy z tych procesów, jak również leżący u jego podstaw patologiczny stan bólu, obejmuje czynniki genetyczne i środowiskowe, które mogą wpływać na odpowiedź na lek przeciwbólowy. Jedynym spójnym i przewidywalnym czynnikiem może być prawdopodobnie czynnik genetyczny, dlatego farmakogenetyka może pomóc w zindywidualizowaniu leczenia farmakologicznego zgodnie z genetycznym „makijażem” pacjenta. Badania farmakogenetyczne są obecnie dostępne w praktyce klinicznej i mogą pomóc w lepszej identyfikacji najlepszego leku przeciwbólowego, a także oszacowaniu optymalnej dawki dla indywidualnego pacjenta. Wreszcie, ta wiedza genetyczna powinna prowadzić do podejścia opartego na mechanizmach do odkrywania nowych środków przeciwbólowych.

   Polimorficzne enzymy metabolizujące leki i transportery leków wpływają na farmakokinetykę leków, podczas gdy polimorficzne cele leków i szlaki związane z chorobą wpływają na działanie farmakodynamiczne leków [Samer i in., 2006]. Pilnie potrzebne są badania prospektywne w celu zbadania odziedziczonej wrażliwości, która może prowadzić do braku terapeutycznej skuteczności przeciwbólowej lub zależnych od dawki działań niepożądanych.

   Wybieramy kandydujące polimorfizmy o wysokim priorytecie, które, jak przewidywaliśmy, będą związane z odpowiedzią związaną z bólem lub opornością na leczenie bólu pooperacyjnego. CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 to allele zaangażowane w metabolizm środków przeciwbólowych, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), ketamina, tramadol lub ondansetron (przegląd patrz [Samer i in., 2006]). Jeśli chodzi o wrażliwość na ból i zmienność odpowiedzi na morfinę, allel met w polimorfizmie val158met w genie katecholo-O-metylotransferazy (COMT) zmniejsza zdolność enzymu do metabolizowania katecholamin i jest związany ze spadkiem zużycia opioidów w raku pacjentów cierpiących na ból. Ponadto polimorfizmy COMT wchodzą w interakcje z systemem nocyceptywnym i emocjonalnym, ponieważ zmienność progów bólu wywołanego eksperymentalnie jest powiązana z tym polimorfizmem genetycznym [Zubieta i in., 2003]. Nieprzyjemny afekt związany z bólem i zaburzenia lękowe są również związane z tym polimorfizmem [Olsson i in., 2005]. Allel met został powiązany z depresją i temperamentem lękowym; oba są dobrze znanymi czynnikami ryzyka rozwoju przewlekłego bólu [Hwang i in., 2005]. Oprócz selekcji a priori tych domniemanych genów przeprowadzimy eksploracyjne analizy polimorfizmów w niektórych dodatkowych genach, które wcześniej genotypowaliśmy do badań genetyki bólu. Zdajemy sobie sprawę, że korekta wielokrotnych testów może wymagać kohorty kilkuset pacjentów; zatem nasze obserwacje i analizy mogą nadawać się jedynie do generowania hipotez do przyszłych badań.

3. Psychospołeczne czynniki odczuwania bólu u pacjentów z bólami kręgosłupa poddawanych operacjom:

Natężenie bólu jest silnie związane z niepełnosprawnością. Oprócz znaczenia objawów, funkcji, ogólnego samopoczucia, statusu zawodowego i zadowolenia z opieki zaproponowano jako podstawowy zestaw wyników w badaniach klinicznych i rutynowych warunkach opieki [Mannion i in., 2005]. Stres psychiczny i nastrój depresyjny zwiększają ryzyko przewlekłości. W przeglądzie systematycznym oceniano psychologiczne predyktory przewlekłości i niepełnosprawności w prospektywnych kohortach pacjentów z bólem krzyża [Pincus i in., 2002]. Zwiększone ryzyko przewlekłości (tj. utrzymujące się objawy i/lub niepełnosprawność) w wyniku dystresu psychicznego i nastroju depresyjnego pojawiły się jako główne odkrycie.

Przekonania i oczekiwania pacjentów dotyczące ich problemu bólowego również wydają się wpływać na proces zdrowienia. Wykazano, że oczekiwania pacjentów dotyczące leczenia mają wpływ na wynik, tj. na przykład poprawę funkcjonalną można powiązać nie tylko z wewnętrzną wartością leczenia, ale także z oczekiwaniami pacjentów co do możliwych korzyści. Lutz i wsp. wykazali, że pacjenci z wyższymi oczekiwaniami wobec operacji mieli lepsze wyniki niż ci z niższymi oczekiwaniami [Lutz i wsp., 1999]. Iversen i wsp. stwierdzili, że pacjenci z wieloma oczekiwaniami przed operacją mieli tendencję do większej poprawy niż ci, którzy mieli mniej oczekiwań [Iversen i wsp., 1998]. Bardziej ambitne oczekiwania dotyczące funkcji fizycznej były również związane z poprawą funkcji i satysfakcją z funkcji fizycznej; jednak wysokie oczekiwania dotyczące łagodzenia bólu wiązały się z częstszym zgłaszaniem bólu i mniejszą satysfakcją z łagodzenia bólu, co sugeruje, że tego typu oczekiwania powinny być rozpatrywane w inny sposób w dyskusjach przedoperacyjnych.

Badając związek między oczekiwanymi wynikami a rzeczywistymi wynikami, McGregor i Hughes ocenili oczekiwania pacjentów dotyczące operacji oraz zadowolenie z wyniku pod względem bólu, funkcji, niesprawności i ogólnego stanu zdrowia po 6 tygodniach, 6 miesiącach i 1 roku [McGregor i Hughes, 2002 ]. Wyniki pokazały, że pacjenci mieli wysokie oczekiwania co do powrotu do zdrowia i byli pewni jego osiągnięcia. Jednak jeśli chodzi o satysfakcję, raporty pacjentów na wszystkich etapach przeglądu wskazywały, że operacja osiągnęła tylko część tego, czego oczekiwali, co sugeruje, że pacjenci mieli nierealistyczne oczekiwania prowadzące do niższego poziomu satysfakcji.

Bolesnym doświadczeniom mogą towarzyszyć katastroficzne przekonania, czyli pesymistyczne przekonania i oczekiwania dotyczące siebie, innych i przyszłości, które mogą rodzić poczucie bezradności wobec własnych możliwości radzenia sobie z wydarzeniami życiowymi. Może to prowadzić do lęku związanego z bólem, zachowań unikowych i zmniejszonej aktywności. Niepełnosprawność i nieużywanie mogą wynikać i być związane z depresją, zwiększając w ten sposób ból i powodując katastrofę i wprawiając w ruch błędne koło. Gdy ból pleców nie jest kojarzony z katastroficznymi myślami, brak lęku pozwala na konfrontację z aktywnością i ostatecznie powrót do zdrowia [Vlaeyen i Linton, 2000]. Model ten odnosi się zarówno do czynników poznawczych (m.in. znaczenie bólu, oczekiwania dotyczące kontroli nad bólem, nieprzystosowawcze myśli) i reakcje behawioralne, które mogą być aktywne (np. wykonywanie codziennych czynności, ćwiczenia fizyczne) lub bierne (np. odpoczynek, rezygnacja z kontroli, wycofanie się z aktywności) [Picavet i in., 2002].