수술 전후 케타민이 주요 허리 수술 후 급성 및 만성 통증에 미치는 영향 (KetaDol)

배경

1. 복합 수술 후 진통제의 보조제로서의 케타민 및 만성 신경병증성 통증의 발달에 미치는 영향:

   페닐사이클리딘 유도체인 케타민은 전신 마취제로 사용하기 위해 1960년대에 개발되었습니다. 케타민의 약리학적 기전은 오랫동안 불분명했습니다. 그러나 최근에는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체에서 케타민의 길항적 역할이 확인되었습니다. 결과적으로 케타민은 복합 통증 치료를 위한 보조제로 사용되어야 한다고 제안되었습니다.

   지난 15년 동안 급성 수술 후 통증 관리를 위해 케타민을 테스트한 수많은 임상 시험이 발표되었습니다. 3가지 메타 분석에서 수술 직후 케타민에 무작위배정된 환자에서 수술 직후 아편유사제 절약 효과, 수술 후 통증 강도의 감소, 구조 진통제를 처음 요청할 때까지의 지연 증가가 확인되었습니다[Elia & Tramèr , 2005; 벨 외, 2005; Himmelseher & Durieux, 2005]. 환자가 전신 마취제의 보조제로 저용량 케타민을 투여받았을 때 악몽이나 불쾌한 꿈의 발생률이 증가했다는 증거는 없습니다[Elia & Tramèr, 2005].

   이러한 단기 수술 전후 효과에 추가하여 케타민은 NMDA 수용체 차단과 와인드업 및 중추 감작의 감소를 통해 만성 신경병성 수술 후 통증의 발생을 감소시키는 것으로 추정됩니다[Woolf 2000]. 만성 수술 후 통증은 이환율의 주요 원인입니다[Perkins & Kehlet, 2000]. 유방 수술, 개흉술, 사타구니 탈장 수리 및 사지 절단과 같은 특정 유형의 수술은 신경병성 통증 발생에 대한 "고위험" 개입으로 간주됩니다. 예를 들어, 개흉술 후 만성 신경병성 통증이 최대 60%까지 발생하는 것으로 보고되었습니다. 몇몇 연구는 장기적인 결과만을 살펴보았습니다. 소규모 파일럿 연구에서 흉터 주변의 지속적인 통증 감각에 대한 케타민의 유익한 효과가 수술 후 최대 6개월 동안 관찰되었습니다[De Kock et al, 2001]. 만성 신경병성 통증은 여전히 ​​중요한 치료 과제로 남아 있습니다. 신경병성 통증의 병리생리학은 중추 민감화가 척수/척추상 통각 뉴런의 과잉행동/과흥분성을 통해 중요한 역할을 할 수 있음을 보여주었습니다. NMDA 수용체를 조절하는 케타민은 신경병성 통증을 감소시키는 것으로 알려져 있으며 이를 예방할 수도 있습니다. 또한, 신경병성 통증의 오피오이드 내성은 일반적인 특징이며 통증 부위 내의 열 감각 결손은 오피오이드 반응의 강도를 예측합니다.

   케타민에 대한 반응률에서 자주 관찰되는 가변성에 대한 이해를 높이고 연구하려는 요통 코호트를 더 자세히 설명하기 위해 두 가지 추가 문제를 다룰 것입니다. 첫째, 케타민의 약물유전학, 둘째, 수술 후 통증의 인식에 영향을 미칠 수 있고 만성 요통이 있거나 없는 환자에서 케타민에 대한 반응을 예측할 수 있는 심리사회적 요인입니다.

2. 케타민의 약리유전학:

   약물에 대한 개별 반응에 영향을 미칠 수 있는 요인은 유전적이거나 비유전적이며, 예를 들어 순응도, 연령, 체지방, 영양, 수반되는 질병(예: 간 및 신장 질환), 약물 또는 독성 물질(예: 담배, 알코올 및 환경 오염 물질). 약물에 대한 개별 반응은 약동학(흡수, 분포, 대사, 배설) 및 약력학적 과정의 조합에 의해 영향을 받습니다. 근본적인 병리학적 통증 상태뿐만 아니라 이러한 각 과정에는 진통제에 대한 반응에 영향을 줄 수 있는 유전적 및 환경적 요인이 포함됩니다. 일관되고 예측 가능한 유일한 요인은 아마도 유전적인 요인일 수 있으므로 약리유전학은 환자의 유전적 "구성"에 따라 약물 치료를 개별화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 약리 유전학 검사는 현재 임상에서 이용 가능하며 최상의 진통제를 더 잘 식별하고 개별 환자에 대한 최적 용량을 추정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 마지막으로, 이 유전 지식은 새로운 진통제 발견을 위한 메커니즘 기반 접근법으로 이어져야 합니다.

   다형성 약물 대사 효소 및 약물 전달체는 약물의 약동학에 영향을 미치는 반면, 다형성 약물 표적 및 질병 관련 경로는 약물의 약력학적 작용에 영향을 미칩니다[Samer et al, 2006]. 치료 진통 효과의 부족 또는 용량 의존적으로 유도된 약물 부작용으로 이어질 수 있는 유전적 감수성을 연구하기 위한 전향적 시험이 시급히 필요합니다.

   통증 관련 반응 또는 수술 후 통증 치료에 대한 저항과 관련이 있을 것으로 예상되는 우선 순위가 높은 후보 다형성을 선택합니다. CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6은 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 케타민, 트라마돌 또는 온단세트론과 같은 진통제의 대사에 관여하는 대립 유전자입니다(검토를 위해 [Samer et al, 2006] 참조). 통증 민감도 및 모르핀 반응 가변성과 관련하여, val158의 만난 대립유전자는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 유전자(COMT)의 다형성을 만나 카테콜아민을 대사하는 효소의 능력을 감소시키고 암에서 오피오이드 소비 감소와 관련이 있습니다. 통증 환자. 또한, COMT 다형성은 실험적으로 유발된 통증 역치의 가변성이 이 유전적 다형성과 연결되기 때문에 통각 및 감정 시스템과 상호 작용합니다[Zubieta et al, 2003]. 불쾌한 통증 관련 감정 및 불안 장애도 이 다형성과 관련이 있습니다[Olsson et al, 2005]. 만난 대립 유전자는 우울증과 불안한 기질과 관련이 있습니다. 둘 다 만성 통증 발생에 대한 잘 알려진 위험 요소입니다[Hwang et al, 2005]. 이러한 추정 유전자의 선험적 선택 외에도 통증 유전학 연구를 위해 이전에 유전자형을 가지고 있던 일부 추가 유전자의 다형성에 대한 탐색적 분석을 수행할 것입니다. 다중 테스트에 대한 교정에는 수백 명의 환자 집단이 필요할 수 있음을 알고 있습니다. 따라서 우리의 관찰과 분석은 향후 연구를 위한 가설을 생성하는 데에만 적합할 수 있습니다.

3. 수술을 받는 요통 환자의 통증 지각에 대한 심리사회적 요인:

통증 강도는 장애와 밀접한 관련이 있습니다. 증상의 중요성 외에도 기능, 전반적인 웰빙, 작업 상태 및 치료에 대한 만족도가 임상 시험 및 일상적인 치료 환경에서 핵심 결과 세트로 제안되었습니다[Mannion et al, 2005]. 심리적 고통과 우울한 기분은 만성화의 위험을 증가시킵니다. 요통 환자의 전향적 코호트에서 만성 및 장애의 심리적 예측 인자를 평가한 체계적 검토[Pincus et al, 2002]. 만성화 위험 증가(즉, 지속적인 증상 및/또는 장애) 심리적 고통과 우울한 기분의 결과로 주요 소견으로 나타났습니다.

통증 문제에 대한 환자의 믿음과 기대도 회복 과정에 영향을 미치는 것 같습니다. 치료에 대한 환자의 기대는 결과에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 즉, 예를 들어 기능 개선은 치료의 내재적 가치뿐만 아니라 가능한 이점에 대한 환자의 기대와도 연결될 수 있습니다. Lutz 등은 수술에 대한 기대치가 높은 환자가 기대치가 낮은 환자보다 더 나은 결과를 보였다[Lutz et al, 1999]. Iversen 등은 수술 전 기대치가 많은 환자가 기대치가 적은 환자보다 개선되는 경향이 있음을 발견했습니다[Iversen 등, 1998]. 신체 기능에 대한 보다 야심 찬 기대는 또한 기능 향상 및 신체 기능에 대한 만족도와 관련이 있습니다. 그러나 통증 완화에 대한 높은 기대치는 통증에 대한 더 많은 보고와 통증 완화에 대한 만족도 감소와 관련이 있었으며, 따라서 이러한 유형의 기대는 수술 전 논의에서 다르게 다루어져야 함을 시사합니다.

예상 결과와 실제 결과 사이의 관계를 조사하기 위해 McGregor & Hughes는 6주, 6개월 및 1년에 수술에 대한 환자의 기대와 통증, 기능, 장애 및 일반 건강 측면에서 결과에 대한 만족도를 평가했습니다[McGregor & Hughes, 2002 ]. 결과는 환자들이 회복에 대한 높은 기대치를 갖고 있으며 이러한 회복을 달성할 자신이 있음을 보여주었습니다. 그러나 만족도에 관해서는 모든 검토 단계에서 환자의 보고에 따르면 수술이 기대한 것의 일부만 달성한 것으로 나타나 환자가 비현실적인 기대를 하여 만족도가 낮아지는 것으로 나타났습니다.

고통스러운 경험은 파국적 인지, 즉 자신, 타인 및 미래에 대한 비관적 신념과 기대를 동반할 수 있으며, 이는 삶의 사건에 대처하는 능력과 관련하여 무력감을 유발할 수 있습니다. 이는 통증 관련 두려움, 회피 행동 및 활동 감소로 이어질 수 있습니다. 장애와 사용하지 않음이 뒤따를 수 있고 우울증과 연관될 수 있으므로 통증이 증가하고 파국화되고 악순환이 시작됩니다. 요통이 파국적 사고와 연관되지 않은 경우 두려움이 없기 때문에 활동에 직면할 수 있고 결국에는 회복이 가능합니다[Vlaeyen & Linton, 2000]. 이 모델은 인지적 요인(예: 통증의 의미, 통증 조절에 대한 기대, 부적응적 사고) 및 활동적일 수 있는 행동 반응(예: 일상 활동 수행, 운동) 또는 수동적(예: 휴식, 통제 포기, 활동 철회) [Picavet et al, 2002].