Effekten af ​​perioperativ ketamin på akutte og kroniske smerter efter større rygkirurgi (KetaDol)

Baggrund

1. Ketamin som en adjuvans til multimodal postoperativ analgesi og dens indvirkning på udviklingen af ​​kronisk neuropatisk smerte:

   Ketamin, et phenylcyclidinderivat, blev udviklet i 1960'erne til at blive brugt som et generel anæstesimiddel. Den farmakologiske mekanisme af ketamin forblev uklar i lang tid. For nylig blev den antagonistiske rolle af ketamin ved N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptoren imidlertid identificeret. Det er derfor blevet foreslået, at ketamin skal anvendes som adjuvans til multimodal smertebehandling.

   I løbet af de sidste 15 år er der publiceret et stort antal kliniske forsøg, der testede ketamin til behandling af akutte postoperative smerter. Tre metaanalyser har bekræftet en opioidbesparende effekt i den umiddelbare postoperative periode, et fald i postoperativ smerteintensitet og en stigning i forsinkelsen indtil den første anmodning om redningsanalgesi hos patienter, der blev randomiseret til intraoperativ ketamin [Elia & Tramèr , 2005; Bell et al, 2005; Himmelseher & Durieux, 2005]. Der var ingen tegn på en stigning i forekomsten af ​​mareridt eller ubehagelige drømme, når patienter fik lavdosis ketamin som adjuvans til generel anæstesi [Elia & Tramèr, 2005].

   Ud over disse kortsigtede perioperative effekter formodes ketamin at reducere udviklingen af ​​kronisk neuropatisk postoperativ smerte gennem NMDA-receptorblokade og en reduktion af opvinding og central sensibilisering [Woolf 2000]. Kroniske postoperative smerter er en væsentlig kilde til morbiditet [Perkins & Kehlet, 2000]. Visse typer operationer, såsom brystkirurgi, thorakotomi, lyskebrokreparation og amputation af lemmer betragtes som "højrisiko"-interventioner til udvikling af neuropatisk smerte. Efter for eksempel torakotomi er forekomster af kroniske neuropatiske smerter blevet rapporteret på op til 60 %. Nogle få undersøgelser har kun set på langsigtede resultater. I et lille pilotstudie blev der observeret en gavnlig effekt af ketamin på vedvarende smertefulde fornemmelser omkring arret i op til 6 måneder efter operationen [De Kock et al, 2001]. Kronisk neuropatisk smerte er fortsat en vigtig terapeutisk udfordring. Patofysiologien af ​​neuropatisk smerte har vist, at central sensibilisering kan spille en vigtig rolle gennem hyperaktivitet/hyperexcitabilitet af spinale/supraspinale nociceptive neuroner. Ketamin, som modulerer NMDA-receptorer, er kendt for at reducere neuropatisk smerte og kan endda forhindre det. Ydermere er opioidresistens af neuropatisk smerte et fællestræk, og termiske sensoriske underskud inden for det smertefulde område er forudsigelige for intensiteten af ​​opioidrespons.

   For at forbedre vores forståelse af den hyppigt observerede variabilitet i responsraten på ketamin, og for at beskrive mere detaljeret den lænderygsmerterkohorte, vi har til hensigt at studere, vil vi behandle to yderligere spørgsmål; for det første ketamins farmakogenetik og for det andet psykosociale faktorer, der kan påvirke opfattelsen af ​​postoperativ smerte og kan forudsige responsen på ketamin hos patienter med eller uden kroniske lændesmerter.

2. Farmakogenetik af ketamin:

   Faktorer, der kan påvirke den individuelle reaktion på lægemidler, er genetiske og ikke-genetiske, som for eksempel compliance, alder, kropsfedt, ernæring, samtidig sygdom (såsom lever- og nyresygdomme) og lægemidler eller giftige stoffer (såsom tobak, alkohol og miljøforurenende stoffer). Den individuelle respons på et lægemiddel påvirkes af kombinationen af ​​farmakokinetiske (absorption, distribution, metabolisme, udskillelse) og farmakodynamiske processer. Hver af disse processer, såvel som den underliggende patologiske smertefulde tilstand, involverer genetiske og miljømæssige faktorer, der kan påvirke responsen på et smertestillende middel. Den eneste konsistente og forudsigelige faktor kan muligvis være den genetiske, og farmakogenetikken kan således hjælpe med at individualisere lægemiddelbehandlingen i overensstemmelse med patientens genetiske "sammensætning". Farmakogenetiske test er nu tilgængelige i klinisk praksis og kan hjælpe til bedre at identificere det bedste analgetikum og også til at estimere den optimale dosis for en individuel patient. Endelig skulle denne genetiske viden føre til mekanismebaserede tilgange til opdagelsen af ​​nye analgetika.

   Polymorfe lægemiddelmetaboliserende enzymer og lægemiddeltransportører påvirker lægemidlers farmakokinetik, hvorimod polymorfe lægemiddelmål og sygdomsrelaterede veje påvirker lægemidlers farmakodynamiske virkning [Samer et al, 2006]. Prospektive forsøg er påtrængende nødvendige for at undersøge den arvelige modtagelighed, der kan føre til manglende terapeutisk analgetisk effekt eller dosisafhængige inducerede bivirkninger.

   Vi vælger højprioriterede kandidatpolymorfier, som vi forudsagde ville være forbundet med smerterelateret respons eller modstand mod postoperativ smertebehandling. CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 er alleler, der er involveret i metabolismen af ​​analgetika, såsom non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), ketamin, tramadol eller ondansetron (for gennemgang, se [Samer et al, 2006]). Hvad angår smertefølsomhed og morfinresponsvariabilitet, reducerer met-allelen ved val158met-polymorfismer i catechol-O-methyltransferase-genet (COMT), enzymets evne til at metabolisere katekolaminer og er blevet forbundet med et fald i opioidforbrug i cancer. smertepatienter. Ydermere interagerer COMT polymorfismer med det nociceptive og følelsesmæssige system, da variabiliteten i eksperimentelt fremkaldte smertetærskler er forbundet med disse genetiske polymorfier [Zubieta et al, 2003]. Ubehagelig smerterelateret påvirkning og angstlidelser er også blevet forbundet med disse polymorfier [Olsson et al, 2005]. Met-allelen har været forbundet med depression og angst temperament; begge er velkendte risikofaktorer for udvikling af kroniske smerter [Hwang et al, 2005]. Ud over den a priori udvælgelse af disse formodede gener, vil vi udføre eksplorative analyser af polymorfismer i nogle yderligere gener, som vi tidligere havde genotype til smertegenetiske undersøgelser. Vi erkender, at korrektion for flere tests kan have behov for en kohorte på flere hundrede patienter; således kan vores observationer og analyser kun være egnede til at generere hypoteser til fremtidige undersøgelser.

3. Psykosociale faktorer for smerteopfattelse hos patienter med rygsmerter, der skal opereres:

Smerteintensitet er stærkt forbundet med handicap. Bortset fra vigtigheden af ​​symptomer, er funktion, generel velvære, arbejdsstatus og tilfredshed med pleje blevet foreslået som et kernesæt af resultater i kliniske forsøg og rutinemæssige plejemiljøer [Mannion et al, 2005]. Psykisk lidelse og depressivt humør øger risikoen for kronisk sygdom. En systematisk gennemgang evaluerede psykologiske prædiktorer for kronisk og handicap i potentielle kohorter af patienter med lænderygsmerter [Pincus et al, 2002]. Øget risiko for kronisk sygdom (dvs. vedvarende symptomer og/eller handicap) som følge af psykiske lidelser og depressiv stemning dukkede op som hovedfundet.

Patienternes overbevisninger og forventninger til deres smerteproblem synes også at have indflydelse på bedringsprocessen. Patienternes forventninger til behandlingen har vist sig at have indflydelse på resultatet, det vil sige, at funktionsforbedring for eksempel ikke kun kan knyttes til behandlingens iboende værdi, men også til patienternes forventninger til dens mulige fordele. Lutz et al viste, at patienter med højere forventninger til operation havde bedre resultater end dem med lavere forventninger [Lutz et al, 1999]. Iversen et al fandt, at patienter med mange præoperative forventninger havde en tendens til at forbedre sig mere end dem med færre forventninger [Iversen et al, 1998]. Mere ambitiøse forventninger til fysisk funktion var også forbundet med forbedret funktion og tilfredshed med fysisk funktion; høje forventninger til smertelindring var imidlertid forbundet med større rapportering af smerte og nedsat tilfredshed med smertelindring, hvilket tyder på, at disse typer forventninger bør behandles anderledes i præoperative diskussioner.

Ved at undersøge sammenhængen mellem forventede resultater og faktiske resultater vurderede McGregor & Hughes patienternes forventninger til operationen og tilfredshed med resultatet i form af smerte, funktion, handicap og generel sundhed efter 6 uger, 6 måneder og 1 år [McGregor & Hughes, 2002 ]. Resultaterne viste, at patienter havde høje forventninger til bedring og var sikre på at opnå denne bedring. Med hensyn til tilfredshed indikerede patienternes rapporter på alle gennemgangsstadier, at operationen kun havde opnået en del af, hvad de havde forventet, hvilket tyder på, at patienterne havde urealistiske forventninger, hvilket førte til lavere tilfredshedsniveauer.

Smertefulde oplevelser kan være ledsaget af katastrofale erkendelser, det vil sige pessimistiske overbevisninger og forventninger til selvet, de andre og fremtiden, som kan give anledning til følelser af hjælpeløshed over for ens evne til at klare livsbegivenheder. Dette kan føre til smerterelateret frygt, undgåelsesadfærd og til nedsat aktivitet. Handicap og misbrug kan opstå og være forbundet med depression, hvilket øger smerte og katastrofalisering og sætter en ond cirkel i gang. Når rygsmerter ikke er forbundet med katastrofale tanker, giver fraværet af frygt mulighed for konfrontation med aktivitet og i sidste ende for bedring [Vlaeyen & Linton, 2000]. Denne model refererer til begge kognitive faktorer (f. betydning af smerte, forventninger til kontrol over smerte, maladaptive tanker) og adfærdsmæssige reaktioner, der kan være aktive (f.eks. fortsætte med daglige aktiviteter, motion) eller passiv (f.eks. hvile, opgive kontrol, tilbagetrækning fra aktiviteter) [Picavet et al, 2002].