Die Wirkung von perioperativem Ketamin auf akute und chronische Schmerzen nach großen Rückenoperationen (KetaDol)

Hintergrund

1. Ketamin als Adjuvans zur multimodalen postoperativen Analgesie und seine Wirkung auf die Entstehung chronischer neuropathischer Schmerzen:

   Ketamin, ein Phenylcyclidin-Derivat, wurde in den 1960er Jahren entwickelt, um als allgemeines Anästhetikum verwendet zu werden. Der pharmakologische Wirkungsmechanismus von Ketamin blieb lange unklar. Vor kurzem wurde jedoch die antagonistische Rolle von Ketamin am N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor identifiziert. Folglich wurde vorgeschlagen, dass Ketamin als Adjuvans für die multimodale Schmerzbehandlung verwendet werden sollte.

   In den letzten 15 Jahren wurde eine große Anzahl klinischer Studien veröffentlicht, in denen Ketamin zur Behandlung akuter postoperativer Schmerzen getestet wurde. Drei Metaanalysen haben einen opioidsparenden Effekt in der unmittelbaren postoperativen Phase, eine Abnahme der postoperativen Schmerzintensität und eine Zunahme der Verzögerung bis zur ersten Anforderung einer Notfall-Analgesie bei Patienten bestätigt, die auf intraoperatives Ketamin randomisiert wurden [Elia & Tramèr , 2005; Bellet al., 2005; Himmelseher & Durieux, 2005]. Es gab keine Hinweise auf eine Zunahme von Albträumen oder unangenehmen Träumen, wenn Patienten niedrig dosiertes Ketamin als Zusatz zu einer Vollnarkose erhielten [Elia & Tramèr, 2005].

   Zusätzlich zu diesen kurzzeitigen perioperativen Effekten soll Ketamin durch NMDA-Rezeptorblockade die Entwicklung chronischer neuropathischer postoperativer Schmerzen und eine Reduktion von Wind-up und zentraler Sensibilisierung reduzieren [Woolf 2000]. Chronischer postoperativer Schmerz ist eine Hauptursache für Morbidität [Perkins & Kehlet, 2000]. Bestimmte Arten von Operationen, wie Brustoperationen, Thorakotomie, Leistenhernienreparatur und Amputation von Gliedmaßen, gelten als Eingriffe mit „hohem Risiko“ für die Entwicklung neuropathischer Schmerzen. Beispielsweise wurde nach Thorakotomie ein Auftreten chronischer neuropathischer Schmerzen von bis zu 60 % berichtet. Nur wenige Studien haben sich mit Langzeitergebnissen befasst. In einer kleinen Pilotstudie wurde eine vorteilhafte Wirkung von Ketamin auf anhaltende schmerzhafte Empfindungen um die Narbe bis zu 6 Monate nach der Operation beobachtet [De Kock et al, 2001]. Chronischer neuropathischer Schmerz bleibt eine wichtige therapeutische Herausforderung. Die Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen hat gezeigt, dass eine zentrale Sensibilisierung durch Hyperaktivität/Übererregbarkeit spinaler/supraspinaler nozizeptiver Neuronen eine wichtige Rolle spielen könnte. Ketamin, das NMDA-Rezeptoren moduliert, ist dafür bekannt, neuropathische Schmerzen zu reduzieren und möglicherweise sogar zu verhindern. Darüber hinaus ist die Opioidresistenz von neuropathischen Schmerzen ein gemeinsames Merkmal, und thermische sensorische Defizite innerhalb des schmerzhaften Bereichs sind prädiktiv für die Intensität der Opioidreaktion.

   Um unser Verständnis der häufig beobachteten Schwankungen in der Ansprechrate auf Ketamin zu verbessern und um die Kohorte mit Rückenschmerzen, die wir untersuchen möchten, genauer zu beschreiben, werden wir uns mit zwei weiteren Themen befassen; erstens die Pharmakogenetik von Ketamin und zweitens psychosoziale Faktoren, die die Wahrnehmung postoperativer Schmerzen beeinflussen und die Reaktion auf Ketamin bei Patienten mit oder ohne chronischen Rückenschmerzen vorhersagen können.

2. Pharmakogenetik von Ketamin:

   Faktoren, die das individuelle Ansprechen auf Medikamente beeinflussen können, sind genetischer und nicht-genetischer Natur, wie z. B. Compliance, Alter, Körperfett, Ernährung, Begleiterkrankungen (z. Alkohol und Umweltgifte). Die individuelle Reaktion auf ein Medikament wird durch die Kombination von pharmakokinetischen (Resorption, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung) und pharmakodynamischen Prozessen beeinflusst. Jeder dieser Prozesse sowie der zugrunde liegende pathologische Schmerzzustand beinhaltet genetische und umweltbedingte Faktoren, die die Reaktion auf ein Analgetikum beeinflussen können. Der einzig konsistente und vorhersagbare Faktor könnte möglicherweise der genetische sein, und daher kann die Pharmakogenetik helfen, die Arzneimittelbehandlung in Übereinstimmung mit der genetischen "Ausstattung" des Patienten zu individualisieren. Pharmakogenetische Tests sind jetzt in der klinischen Praxis verfügbar und könnten helfen, das beste Analgetikum besser zu identifizieren und auch die optimale Dosis für einen einzelnen Patienten abzuschätzen. Schließlich soll dieses genetische Wissen zu mechanismusbasierten Ansätzen für die Entdeckung neuer Analgetika führen.

   Polymorphe Arzneimittel metabolisierende Enzyme und Arzneimitteltransporter beeinflussen die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, während polymorphe Arzneimittelziele und krankheitsbezogene Signalwege die pharmakodynamische Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen [Samer et al., 2006]. Prospektive Studien sind dringend erforderlich, um die vererbte Anfälligkeit zu untersuchen, die zu einem Mangel an therapeutischer analgetischer Wirksamkeit oder dosisabhängig induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen kann.

   Wir wählen Kandidatenpolymorphismen mit hoher Priorität aus, von denen wir vorhergesagt haben, dass sie mit einer schmerzbezogenen Reaktion oder Resistenz gegen eine postoperative Schmerzbehandlung assoziiert sind. CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 sind Allele, die am Metabolismus von Analgetika wie nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID), Ketamin, Tramadol oder Ondansetron beteiligt sind (für eine Übersicht siehe [Samer et al, 2006]). In Bezug auf die Schmerzempfindlichkeit und die Variabilität der Morphinreaktion verringert das met-Allel bei den val158met-Polymorphismen im Catechol-O-Methyltransferase-Gen (COMT) die Fähigkeit des Enzyms, Catecholamine zu metabolisieren, und wurde mit einem Rückgang des Opioidverbrauchs bei Krebs in Verbindung gebracht Schmerzpatienten. Darüber hinaus interagieren COMT-Polymorphismen mit dem nozizeptiven und emotionalen System, da die Variabilität der experimentell evozierten Schmerzschwellen mit diesen genetischen Polymorphismen verbunden ist [Zubieta et al, 2003]. Unangenehme schmerzbezogene Affekte und Angststörungen wurden ebenfalls mit diesen Polymorphismen in Verbindung gebracht [Olsson et al., 2005]. Das Met-Allel wurde mit Depressionen und ängstlichem Temperament in Verbindung gebracht; beide sind bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung chronischer Schmerzen [Hwang et al., 2005]. Zusätzlich zur a priori-Auswahl dieser mutmaßlichen Gene werden wir explorative Analysen von Polymorphismen in einigen zusätzlichen Genen durchführen, die wir zuvor für schmerzgenetische Studien genotypisiert hatten. Wir erkennen an, dass die Korrektur für multiple Tests eine Kohorte von mehreren hundert Patienten erfordern könnte; daher sind unsere Beobachtungen und Analysen möglicherweise nur dazu geeignet, Hypothesen für zukünftige Studien zu generieren.

3. Psychosoziale Faktoren der Schmerzwahrnehmung bei Patienten mit Rückenschmerzen, die sich einer Operation unterziehen:

Die Schmerzintensität ist stark mit Behinderung assoziiert. Abgesehen von der Bedeutung von Symptomen wurden Funktion, allgemeines Wohlbefinden, Arbeitsstatus und Zufriedenheit mit der Pflege als zentrale Endpunkte in klinischen Studien und routinemäßigen Pflegesituationen vorgeschlagen [Mannion et al, 2005]. Psychische Belastungen und depressive Verstimmungen erhöhen das Chronifizierungsrisiko. Eine systematische Übersicht bewertete psychologische Prädiktoren für Chronifizierung und Behinderung in prospektiven Kohorten von Patienten mit Rückenschmerzen [Pincus et al., 2002]. Erhöhtes Chronifizierungsrisiko (z. anhaltende Symptome und/oder Behinderung) als Folge von psychischer Belastung und depressiver Verstimmung kristallisierten sich als Hauptbefund heraus.

Auch die Überzeugungen und Erwartungen der Patienten bezüglich ihres Schmerzproblems scheinen den Genesungsprozess zu beeinflussen. Es hat sich gezeigt, dass die Erwartungen der Patienten an die Behandlung das Ergebnis beeinflussen, d. h. eine funktionelle Verbesserung beispielsweise kann nicht nur mit dem eigentlichen Wert der Behandlung, sondern auch mit den Erwartungen der Patienten an ihren möglichen Nutzen in Verbindung gebracht werden. Lutz et al. zeigten, dass Patienten mit höheren Erwartungen an eine Operation bessere Ergebnisse erzielten als Patienten mit geringeren Erwartungen [Lutz et al., 1999]. Iversen et al. stellten fest, dass sich Patienten mit vielen präoperativen Erwartungen eher besserten als Patienten mit geringeren Erwartungen [Iversen et al., 1998]. Ehrgeizigere Erwartungen an die körperliche Funktion waren auch mit einer verbesserten Funktion und Zufriedenheit mit der körperlichen Funktion verbunden; Allerdings waren hohe Erwartungen an die Schmerzlinderung mit häufigeren Schmerzangaben und einer geringeren Zufriedenheit mit der Schmerzlinderung verbunden, was darauf hindeutet, dass diese Arten von Erwartungen in präoperativen Gesprächen anders angegangen werden sollten.

McGregor & Hughes untersuchten die Beziehung zwischen erwarteten Ergebnissen und tatsächlichen Ergebnissen und bewerteten die Erwartungen der Patienten an die Operation und die Zufriedenheit mit dem Ergebnis in Bezug auf Schmerzen, Funktion, Behinderung und allgemeine Gesundheit nach 6 Wochen, 6 Monaten und 1 Jahr [McGregor & Hughes, 2002 ]. Die Ergebnisse zeigten, dass die Patienten hohe Erwartungen an die Genesung hatten und zuversichtlich waren, diese Genesung zu erreichen. In Bezug auf die Zufriedenheit zeigten die Patientenberichte in allen Überprüfungsphasen jedoch, dass die Operation nur einen Teil ihrer Erwartungen erreicht hatte, was darauf hindeutet, dass die Patienten unrealistische Erwartungen hatten, was zu einer geringeren Zufriedenheit führte.

Schmerzhafte Erfahrungen können von katastrophisierenden Kognitionen begleitet sein, d. h. pessimistischen Überzeugungen und Erwartungen in Bezug auf sich selbst, die anderen und die Zukunft, die Gefühle der Hilflosigkeit hinsichtlich der eigenen Fähigkeit zur Bewältigung von Lebensereignissen hervorrufen können. Dies kann zu schmerzbedingter Angst, Vermeidungsverhalten und verminderter Aktivität führen. Behinderung und Nichtgebrauch können die Folge sein und mit Depressionen einhergehen, wodurch Schmerzen und Katastrophen verstärkt und ein Teufelskreis in Gang gesetzt werden. Wenn Rückenschmerzen nicht mit katastrophalen Gedanken verbunden sind, ermöglicht die Abwesenheit von Angst die Konfrontation mit Aktivität und schließlich die Genesung [Vlaeyen & Linton, 2000]. Dieses Modell bezieht sich auf beide kognitiven Faktoren (z. Bedeutung von Schmerz, Erwartungen bezüglich Schmerzkontrolle, maladaptive Gedanken) und Verhaltensreaktionen, die aktiv sein können (z. Fortführung der täglichen Aktivitäten, Sport) oder passiv (z. Ruhe, Aufgabe der Kontrolle, Rückzug von Aktivitäten) [Picavet et al, 2002].