El efecto de la ketamina perioperatoria sobre el dolor agudo y crónico después de una cirugía mayor de espalda (KetaDol)

Fondo

1. Ketamina como coadyuvante de la analgesia postoperatoria multimodal y su impacto en el desarrollo del dolor neuropático crónico:

   La ketamina, un derivado de la fenilciclidina, se desarrolló en la década de 1960 para usarse como anestésico general. El mecanismo farmacológico de la ketamina no quedó claro durante mucho tiempo. Sin embargo, más recientemente, se identificó el papel antagónico de la ketamina en el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). En consecuencia, se ha sugerido que la ketamina debe usarse como adyuvante para el tratamiento del dolor multimodal.

   Durante los últimos 15 años se han publicado un gran número de ensayos clínicos que probaron la ketamina para el manejo del dolor postoperatorio agudo. Tres metaanálisis han confirmado un efecto ahorrador de opioides en el postoperatorio inmediato, una disminución de la intensidad del dolor postoperatorio y un aumento del retraso hasta la primera solicitud de analgesia de rescate en pacientes que fueron aleatorizados a ketamina intraoperatoria [Elia & Tramèr , 2005; Bell et al., 2005; Himmelseher & Durieux, 2005]. No hubo evidencia de un aumento en la incidencia de pesadillas o sueños desagradables cuando los pacientes recibieron ketamina en dosis bajas como adyuvante de la anestesia general [Elia & Tramèr, 2005].

   Además de estos efectos perioperatorios a corto plazo, se supone que la ketamina reduce el desarrollo de dolor posoperatorio neuropático crónico a través del bloqueo del receptor NMDA y una reducción de la sensibilización central y de activación [Woolf 2000]. El dolor postoperatorio crónico es una fuente importante de morbilidad [Perkins & Kehlet, 2000]. Ciertos tipos de cirugía, como la cirugía mamaria, la toracotomía, la reparación de hernia inguinal y la amputación de extremidades, se consideran intervenciones de "alto riesgo" para desarrollar dolor neuropático. Después de la toracotomía, por ejemplo, se han informado incidencias de dolor neuropático crónico de hasta el 60%. Unos pocos estudios solo han analizado los resultados a largo plazo. En un pequeño estudio piloto, se observó un efecto beneficioso de la ketamina sobre las sensaciones dolorosas persistentes alrededor de la cicatriz hasta 6 meses después de la cirugía [De Kock et al, 2001]. El dolor neuropático crónico sigue siendo un reto terapéutico importante. La fisiopatología del dolor neuropático ha demostrado que la sensibilización central podría desempeñar un papel importante a través de la hiperactividad/hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas espinales/supraespinales. Se sabe que la ketamina, que modula los receptores NMDA, reduce el dolor neuropático e incluso podría prevenirlo. Además, la resistencia a los opioides del dolor neuropático es una característica común y los déficits sensoriales térmicos dentro del área dolorosa predicen la intensidad de la respuesta a los opioides.

   Para mejorar nuestra comprensión de la variabilidad frecuentemente observada en la tasa de respuesta a la ketamina, y para describir con más detalle la cohorte de dolor lumbar que pretendemos estudiar, abordaremos dos cuestiones más; primero, la farmacogenética de la ketamina, y segundo, los factores psicosociales que pueden influir en la percepción del dolor postoperatorio y pueden predecir la respuesta a la ketamina en pacientes con o sin dolor lumbar crónico.

2. Farmacogenética de la ketamina:

   Los factores que pueden afectar la respuesta individual a los medicamentos son genéticos y no genéticos, como por ejemplo, el cumplimiento, la edad, la grasa corporal, la nutrición, las enfermedades concomitantes (como enfermedades hepáticas y renales) y las drogas o sustancias tóxicas (como el tabaco, alcohol y contaminantes ambientales). La respuesta individual a un fármaco está influenciada por la combinación de procesos farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo, excreción) y farmacodinámicos. Cada uno de estos procesos, así como la condición dolorosa patológica subyacente, involucra factores genéticos y ambientales que pueden afectar la respuesta a un analgésico. Posiblemente, el único factor consistente y predecible sea el genético, por lo que la farmacogenética puede ayudar a individualizar el tratamiento farmacológico de acuerdo con la "configuración" genética del paciente. Las pruebas farmacogenéticas ahora están disponibles en la práctica clínica y podrían ayudar a identificar mejor el mejor analgésico y también a estimar la dosis óptima para un paciente individual. Finalmente, este conocimiento genético debería conducir a enfoques basados ​​en mecanismos para el descubrimiento de nuevos analgésicos.

   Las enzimas polimórficas que metabolizan fármacos y los transportadores de fármacos afectan la farmacocinética de los fármacos, mientras que las dianas polimórficas de fármacos y las vías relacionadas con enfermedades influyen en la acción farmacodinámica de los fármacos [Samer et al, 2006]. Se necesitan con urgencia ensayos prospectivos para estudiar la susceptibilidad heredada que puede conducir a una falta de eficacia analgésica terapéutica o reacciones adversas al fármaco inducidas dependientes de la dosis.

   Elegimos polimorfismos candidatos de alta prioridad que predijimos que estarían asociados con la respuesta relacionada con el dolor o la resistencia al tratamiento del dolor posoperatorio. CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 son alelos implicados en el metabolismo de los analgésicos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la ketamina, el tramadol o el ondansetrón (para una revisión, véase [Samer et al, 2006]). En cuanto a la sensibilidad al dolor y la variabilidad de la respuesta a la morfina, el alelo met en los polimorfismos val158met en el gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), reduce la capacidad de la enzima para metabolizar las catecolaminas y se ha asociado con una disminución del consumo de opioides en el cáncer. pacientes con dolor. Además, los polimorfismos COMT interactúan con el sistema nociceptivo y emocional ya que la variabilidad en los umbrales de dolor evocados experimentalmente está ligada a estos polimorfismos genéticos [Zubieta et al, 2003]. El afecto relacionado con el dolor desagradable y los trastornos de ansiedad también se han asociado con estos polimorfismos [Olsson et al, 2005]. El alelo met se ha asociado con la depresión y el temperamento ansioso; ambos son factores de riesgo bien conocidos para desarrollar dolor crónico [Hwang et al, 2005]. Además de la selección a priori de estos genes putativos, realizaremos análisis exploratorios de polimorfismos en algunos genes adicionales que teníamos previamente genotipados para estudios de genética del dolor. Reconocemos que la corrección de múltiples pruebas podría necesitar una cohorte de varios cientos de pacientes; por lo tanto, nuestras observaciones y análisis pueden ser adecuados solo para generar hipótesis para futuros estudios.

3. Factores psicosociales de la percepción del dolor en pacientes con dolor de espalda sometidos a cirugía:

La intensidad del dolor está fuertemente asociada con la discapacidad. Aparte de la importancia de los síntomas, la función, el bienestar general, el estado laboral y la satisfacción con la atención se han propuesto como un conjunto central de resultados en ensayos clínicos y entornos de atención de rutina [Mannion et al, 2005]. El malestar psicológico y el estado de ánimo depresivo aumentan el riesgo de cronicidad. Una revisión sistemática evaluó predictores psicológicos de cronicidad y discapacidad en cohortes prospectivas de pacientes con dolor lumbar [Pincus et al, 2002]. Mayor riesgo de cronicidad (es decir, los síntomas persistentes y/o la discapacidad) como resultado de la angustia psicológica y el estado de ánimo depresivo surgieron como el principal hallazgo.

Las creencias y expectativas de los pacientes sobre su problema de dolor también parecen influir en el proceso de recuperación. Se ha demostrado que las expectativas de los pacientes sobre el tratamiento influyen en el resultado, es decir, la mejora funcional, por ejemplo, puede vincularse no solo al valor intrínseco del tratamiento, sino también a las expectativas de los pacientes sobre sus posibles beneficios. Lutz et al demostraron que los pacientes con mayores expectativas de cirugía tenían mejores resultados que aquellos con menores expectativas [Lutz et al, 1999]. Iversen et al encontraron que los pacientes con muchas expectativas preoperatorias tendían a mejorar más que aquellos con menos expectativas [Iversen et al, 1998]. Las expectativas más ambiciosas para la función física también se asociaron con una mejor función y satisfacción con la función física; sin embargo, las altas expectativas de alivio del dolor se asociaron con un mayor informe de dolor y una menor satisfacción con el alivio del dolor, lo que sugiere que este tipo de expectativas deben abordarse de manera diferente en las discusiones preoperatorias.

Al investigar la relación entre los resultados esperados y los resultados reales, McGregor & Hughes evaluaron las expectativas de los pacientes sobre la cirugía y la satisfacción con el resultado en términos de dolor, función, discapacidad y salud general a las 6 semanas, 6 meses y 1 año [McGregor & Hughes, 2002 ]. Los resultados mostraron que los pacientes tenían altas expectativas de recuperación y confiaban en lograr esta recuperación. Sin embargo, en cuanto a la satisfacción, los informes de los pacientes en todas las etapas de revisión indicaron que la cirugía había logrado solo una parte de lo que esperaban, lo que sugiere que los pacientes tenían expectativas poco realistas que llevaron a niveles de satisfacción más bajos.

Las experiencias dolorosas pueden ir acompañadas de cogniciones catastrofistas, es decir, creencias y expectativas pesimistas con respecto a uno mismo, a los demás y al futuro, que pueden dar lugar a sentimientos de impotencia en relación con la capacidad de uno para hacer frente a los acontecimientos de la vida. Esto puede provocar miedo relacionado con el dolor, comportamientos de evitación y una actividad reducida. La discapacidad y el desuso pueden resultar y estar asociados con la depresión, aumentando así el dolor y catastrofizando y poniendo en marcha un círculo vicioso. Cuando el dolor de espalda no está asociado con pensamientos catastróficos, la ausencia de miedo permite la confrontación con la actividad y eventualmente la recuperación [Vlaeyen & Linton, 2000]. Este modelo se refiere tanto a factores cognitivos (p. significado del dolor, expectativas sobre el control del dolor, pensamientos desadaptativos) y respuestas conductuales que pueden estar activas (p. continuar con las actividades diarias, hacer ejercicio) o pasiva (p. descansar, ceder el control, retirarse de las actividades) [Picavet et al, 2002].