O efeito da cetamina perioperatória na dor aguda e crônica após grande cirurgia nas costas (KetaDol)

Fundo

1. Cetamina como adjuvante da analgesia pós-operatória multimodal e seu impacto no desenvolvimento da dor neuropática crônica:

   A cetamina, um derivado da fenilciclidina, foi desenvolvida na década de 1960 para ser utilizada como anestésico geral. O mecanismo farmacológico da cetamina permaneceu obscuro por muito tempo. Porém, mais recentemente, foi identificado o papel antagonista da cetamina no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Consequentemente, tem sido sugerido que a cetamina deve ser usada como adjuvante no tratamento multimodal da dor.

   Durante os últimos 15 anos, foi publicado um grande número de ensaios clínicos que testaram a cetamina para o tratamento da dor aguda pós-operatória. Três meta-análises confirmaram um efeito poupador de opioides no pós-operatório imediato, uma diminuição na intensidade da dor pós-operatória e um aumento no atraso até a primeira solicitação de analgesia de resgate em pacientes que foram randomizados para cetamina intraoperatória [Elia & Tramèr , 2005; Bell e outros, 2005; Himmelseher & Durieux, 2005]. Não houve evidência de aumento na incidência de pesadelos ou sonhos desagradáveis ​​quando os pacientes receberam baixas doses de cetamina como adjuvante de um anestésico geral [Elia & Tramèr, 2005].

   Além desses efeitos perioperatórios de curto prazo, supõe-se que a cetamina reduza o desenvolvimento de dor pós-operatória neuropática crônica por meio do bloqueio do receptor NMDA e uma redução do wind-up e da sensibilização central [Woolf 2000]. A dor crônica pós-operatória é uma importante fonte de morbidade [Perkins & Kehlet, 2000]. Certos tipos de cirurgia, como cirurgia de mama, toracotomia, reparo de hérnia inguinal e amputação de membros, são considerados intervenções de "alto risco" para o desenvolvimento de dor neuropática. Após a toracotomia, por exemplo, foram relatadas incidências de dor neuropática crônica de até 60%. Alguns estudos analisaram apenas os resultados a longo prazo. Em um pequeno estudo piloto, um efeito benéfico da cetamina nas sensações dolorosas persistentes ao redor da cicatriz foi observado por até 6 meses após a cirurgia [De Kock et al, 2001]. A dor neuropática crônica continua sendo um importante desafio terapêutico. A fisiopatologia da dor neuropática mostrou que a sensibilização central pode desempenhar um papel importante através da hiperatividade/hiperexcitabilidade dos neurônios nociceptivos espinhais/supraespinais. A cetamina, que modula os receptores NMDA, é conhecida por reduzir a dor neuropática e pode até preveni-la. Além disso, a resistência aos opioides da dor neuropática é uma característica comum e os déficits sensoriais térmicos na área dolorosa são preditivos da intensidade da resposta aos opioides.

   A fim de melhorar nossa compreensão da variabilidade frequentemente observada na taxa de resposta à cetamina e descrever com mais detalhes a coorte de lombalgia que pretendemos estudar, abordaremos mais duas questões; primeiro, a farmacogenética da cetamina e, segundo, fatores psicossociais que podem influenciar a percepção da dor pós-operatória e podem predizer a resposta à cetamina em pacientes com ou sem dor lombar crônica.

2. Farmacogenética da cetamina:

   Os fatores que podem afetar a resposta individual aos medicamentos são genéticos e não genéticos, como por exemplo, adesão, idade, gordura corporal, nutrição, doença concomitante (como doenças hepáticas e renais) e drogas ou substâncias tóxicas (como tabaco, álcool e poluentes ambientais). A resposta individual a um fármaco é influenciada pela combinação de processos farmacocinéticos (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) e farmacodinâmicos. Cada um desses processos, bem como a condição dolorosa patológica subjacente, envolve fatores genéticos e ambientais que podem afetar a resposta a um analgésico. O único fator consistente e previsível pode ser o genético e, portanto, a farmacogenética pode ajudar a individualizar o tratamento medicamentoso de acordo com a "maquiagem" genética do paciente. Os testes farmacogenéticos estão agora disponíveis na prática clínica e podem ajudar a identificar melhor o melhor analgésico e também a estimar a dose ideal para um paciente individual. Finalmente, esse conhecimento genético deve levar a abordagens baseadas em mecanismos para a descoberta de novos analgésicos.

   Enzimas metabolizadoras de drogas polimórficas e transportadores de drogas afetam a farmacocinética das drogas, enquanto alvos de drogas polimórficas e vias relacionadas à doença influenciam a ação farmacodinâmica das drogas [Samer et al, 2006]. Ensaios prospectivos são urgentemente necessários para estudar a suscetibilidade hereditária que pode levar à falta de eficácia terapêutica analgésica ou reações adversas medicamentosas induzidas dependentes da dose.

   Escolhemos polimorfismos candidatos de alta prioridade que previmos que estariam associados à resposta relacionada à dor ou à resistência ao tratamento da dor pós-operatória. CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 são alelos envolvidos no metabolismo de analgésicos, como anti-inflamatórios não esteróides (AINE), cetamina, tramadol ou ondansetrona (para revisão, consulte [Samer et al, 2006]). Quanto à sensibilidade à dor e à variabilidade da resposta à morfina, o alelo met nos polimorfismos val158met no gene catecol-O-metiltransferase (COMT) reduz a capacidade da enzima de metabolizar catecolaminas e tem sido associado a uma diminuição no consumo de opioides no câncer pacientes com dor. Além disso, os polimorfismos da COMT interagem com o sistema nociceptivo e emocional, uma vez que a variabilidade nos limiares de dor evocados experimentalmente está ligada a esses polimorfismos genéticos [Zubieta et al, 2003]. O afeto desagradável relacionado à dor e os transtornos de ansiedade também foram associados a esses polimorfismos [Olsson et al, 2005]. O alelo met foi associado à depressão e ao temperamento ansioso; ambos são fatores de risco bem conhecidos para o desenvolvimento de dor crônica [Hwang et al, 2005]. Além da seleção a priori desses genes putativos, faremos análises exploratórias de polimorfismos em alguns genes adicionais que tínhamos genotipado anteriormente para estudos de genética da dor. Reconhecemos que a correção para testes múltiplos pode precisar de uma coorte de várias centenas de pacientes; assim, nossas observações e análises podem ser adequadas apenas para gerar hipóteses para estudos futuros.

3. Fatores psicossociais da percepção da dor em pacientes com dor nas costas submetidos à cirurgia:

A intensidade da dor está fortemente associada à incapacidade. Além da importância dos sintomas, a função, o bem-estar geral, o status de trabalho e a satisfação com o atendimento foram propostos como um conjunto central de resultados em ensaios clínicos e ambientes de atendimento de rotina [Mannion et al, 2005]. A angústia psicológica e o humor depressivo aumentam o risco de cronicidade. Uma revisão sistemática avaliou preditores psicológicos de cronicidade e incapacidade em coortes prospectivas de pacientes com dor lombar [Pincus et al, 2002]. Aumento do risco de cronicidade (ou seja, sintomas persistentes e/ou incapacidade) como resultado de sofrimento psicológico e humor depressivo emergiu como o principal achado.

As crenças e expectativas dos pacientes sobre seu problema de dor também parecem influenciar o processo de recuperação. Foi demonstrado que as expectativas dos pacientes sobre o tratamento influenciam o resultado, ou seja, a melhora funcional, por exemplo, pode estar ligada não apenas ao valor intrínseco do tratamento, mas também às expectativas dos pacientes sobre seus possíveis benefícios. Lutz et al mostraram que pacientes com expectativas mais altas de cirurgia tiveram melhores resultados do que aqueles com expectativas mais baixas [Lutz et al, 1999]. Iversen et al descobriram que pacientes com muitas expectativas pré-operatórias tendiam a melhorar mais do que aqueles com menos expectativas [Iversen et al, 1998]. Expectativas mais ambiciosas para a função física também foram associadas a melhora da função e satisfação com a função física; no entanto, altas expectativas de alívio da dor foram associadas a maior relato de dor e menor satisfação com o alívio da dor, sugerindo, assim, que esses tipos de expectativas devem ser abordados de maneira diferente nas discussões pré-operatórias.

Investigando a relação entre os resultados esperados e os resultados reais, McGregor & Hughes avaliaram as expectativas dos pacientes em relação à cirurgia e a satisfação com o resultado em termos de dor, função, incapacidade e saúde geral em 6 semanas, 6 meses e 1 ano [McGregor & Hughes, 2002 ]. Os resultados mostraram que os pacientes tinham grandes expectativas de recuperação e estavam confiantes em alcançar essa recuperação. Quanto à satisfação, no entanto, os relatos dos pacientes em todas as etapas da revisão indicaram que a cirurgia havia alcançado apenas parte do que eles esperavam, sugerindo que os pacientes tinham expectativas irrealistas, levando a níveis mais baixos de satisfação.

Experiências dolorosas podem ser acompanhadas por cognições catastróficas, ou seja, crenças e expectativas pessimistas em relação a si mesmo, aos outros e ao futuro, que podem dar origem a sentimentos de impotência em relação à capacidade de lidar com os eventos da vida. Isso pode levar a medo relacionado à dor, comportamentos de evitação e atividade reduzida. Incapacidade e desuso podem ocorrer e estar associados à depressão, aumentando assim a dor e catastrofizando e colocando em movimento um círculo vicioso. Quando a dor nas costas não está associada a pensamentos catastróficos, a ausência de medo permite o confronto com a atividade e, eventualmente, a recuperação [Vlaeyen & Linton, 2000]. Este modelo refere-se a ambos os fatores cognitivos (p. significado da dor, expectativas em relação ao controle da dor, pensamentos desadaptativos) e respostas comportamentais que podem ser ativas (ex. realização de atividades diárias, exercícios) ou passiva (por exemplo, repouso, desistência do controle, afastamento das atividades) [Picavet et al, 2002].