Posouzení bezpečnosti a přínosu prospektivního vysazení imunosupresivních léků při transplantaci jater a predikce provozní tolerance
19. dubna 2011 aktualizováno: Hospital Clinic of Barcelona
POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI A PROSPEKTIVNÍHO VYBAVENÍ IMUNOSUPRESIVNÍHO LÉKU PŘI TRANSPLANTACI JATER A PREDIKCI PROVOZNÍ TOLERANCE
Při transplantaci jater může až 20 % příjemců zcela přerušit imunosupresivní léčbu při zachování normální funkce štěpu a jsou běžně považováni za operačně tolerantní. Vysazení imunosupresiv u operačně tolerantních příjemců by mohlo zmírnit vedlejší účinky chronické imunosupresivní terapie. Tato strategie však vede k rozvoji rejekce u vysokého podílu příjemců, kteří vyžadují celoživotní imunosupresi. Existuje tedy potřeba identifikovat prediktivní faktory úspěšného vysazení léku a definovat klinické a histologické výsledky operačně tolerantních příjemců jater.
Hlavním cílem této studie je pomocí standardních klinických, biologických a histopatologických metod stanovit bezpečnost pokusu o vysazení imunosupresivního (IS) léku u stabilních příjemců transplantovaných jater, za účelem screeningu a sledování pacientů a potvrzení přínosu zachování imunosupresivní léčby. přerušení léčby u pacientů, kteří jsou tolerantní k transplantaci jater. Sekundárním cílem této studie je identifikovat prediktivní faktory provozní tolerance a pokusit se vyvinout víceparametrové „rozhodovací pravidlo“ k predikci tolerance nebo netolerance pacienta s cílem zlepšit screening a sledování pacienta. V diagnostické observační podstudii budou vzorky periferní krve a jaterní tkáně odebrané před vysazením imunosupresivního léku použity k ověření diagnostické přesnosti dříve identifikovaného souboru tolerančních biomarkerů a k identifikaci potenciálních nových biomarkerů schopných předpovídat výsledek vysazení imunosupresiva. protokol.
Přehled studie
Postavení
Neznámý
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
- Jedná se o prospektivní studii, ve které příjemci transplantátu jater na udržovací imunosupresi (IS) podstoupí pečlivě kontrolované odstavení IS po dobu přibližně 6-9 měsíců. Pacienti budou shromážděni z konsorcia evropských jednotek pro transplantaci jater, včetně: Hospital Clinic Barcelona (Dr. A. Sánchez-Fueyo), University Tor Vergata Rome (Dr. G.Tisone), University Hospitals Leuven (Dr. J. Pirenne). Pacienti budou po zařazení sledováni celkem 48 měsíců.
- Pacienti budou navštěvováni každé 2-3 týdny a imunosupresiva budou postupně vysazována s cílem dosáhnout 50% snížení dávek léků do 3. měsíce a úplného vysazení do 6. měsíce po zahájení studie. Po vysazení léku budou pacienti nadále sledováni každé 2-3 týdny po dobu 3 měsíců a poté měsíčně až do 12. měsíce po zahájení studie. Testy jaterních funkcí budou získány při každé klinické následné návštěvě. Pacienti budou považováni za operačně tolerantní, pokud nedojde k odmítnutí během odvykání a 12 měsíců po úplném vysazení léku. Všichni pacienti, u kterých se nepodaří úplně vysadit IS, nebo u kterých musí být léky po období úplného vysazení znovu nasazeny, jsou považováni za závislé na IS nebo netolerantní. Všechny biopsie budou na konci studie slepě přezkoumány jediným patologem, aby byla zajištěna diagnostická konzistence mezi oběma institucemi.
Léčba změn jaterních testů:
- Zvýšení hodnot jaterních testů pod 2násobek normálních hladin pro AST/ALT/GGT, 1,5násobek normálních hladin pro ALP nebo 2 mgIdL pro bilirubin nebude mít za následek žádné další snížení dávek léku a provedení nových jaterních testů v 14. dní. Zhoršení nebo přetrvávání změn jaterních testů bude představovat indikaci pro jaterní biopsii.
- Zvýšení jaterních testů nad 2násobek normálních hladin pro AST/ALT/GGT, 1,5násobek normálních hladin pro ALP nebo 2 mg/dl pro bilirubin bude mít za následek jaterní biopsii.
- Diagnostika rejekce jaterního štěpu: bude založena na nálezu 2 ze 3 následujících histologických kritérií: portální zánět, poranění epitelu žlučovodů a endotelitida. Nález smíšeného portálního/lobulárního lymfocytárního infiltrátu, který nelze přičíst žádné jiné příčině a reagující na zvýšení dávek imunosupresiv, bude rovněž považován za rejekci.
- Léčba epizod odmítnutí: O konkrétní terapii rozhodne příslušný lékař/instituce. Pacienti podstupující rejekci štěpu dokončí svou účast ve studii. Zhoršení HCV hepatitidy nebo výskyt portálního/lobulárního zánětu, které nelze připsat rejekci nebo virové etiologii, může také odůvodnit stažení ze studie podle zkušeností každé instituce.
- Vzorky periferní krve budou odebrány před začátkem odstavu a pokaždé, když se měří běžné jaterní testy. Tyto vzorky budou použity k provádění experimentů s genovou expresí mikročipů. Část všech odebraných jaterních biopsií bude také kryokonzervována pro provedení analýz genové exprese. Tyto experimenty budou tvořit základ observační dílčí studie (popsané v jiném protokolu) s názvem: "Hledání imunologického podpisu operační tolerance při transplantaci jater".
- Velikost vzorku byla odhadnuta, aby bylo možné replikovat výsledky exprese genu microarray získané naší skupinou při srovnání tolerantních a netolerantních příjemců. V současném projektu jsme sledovali novou metodu, kterou nedávno navrhli Tibshirani et al. a provedli permutační analýzu našich pilotních dat z mikročipů získaných z tolerantních a netolerantních vzorků. Podle této analýzy je potřeba alespoň 45 vzorků (20 % tolerantních, 80 % netolerantních), aby bylo možné rozlišit mezi tolerantními a netolerantními HCV-pozitivními vzorky s mírou falešných nálezů <0,05. Na základě této analýzy očekáváme, že zapíšeme celkem 80 pacientů, abychom měli alespoň 60 hodnotitelných pacientů, kteří budou náhodně rozděleni do tréninkových (45 pacientů) a testovacích (15 pacientů) sad pro účely analýzy dat.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Očekávaný)
80
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Barcelona, Španělsko, 08036
- Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let až 75 let (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Transplantace jater provedená pro neautoimunitní onemocnění jater provedená minimálně 3 roky před odstavením IS.
- Absence epizod akutní a/nebo chronické rejekce během 12 měsíců před odstavením.
- Bazální jaterní biopsie bez známek akutní a/nebo chronické rejekce.
- Žádné známky autoimunitního onemocnění jater.
- Absence epizod akutní a/nebo chronické rejekce během 12 měsíců před odstavením.
- Bazální jaterní biopsie bez známek akutní a/nebo chronické rejekce.
- Nízkodávková imunosuprese (monoterapie s inhibitory kalcineurinu, inhibitory mTOR nebo mykofenolát mofetil nebo kombinovaná léčba 2 léky ve velmi nízkých dávkách).
- Absence zdravotních nebo psychických poruch, které brání bezpečnému provedení zkoušky.
- Stabilita funkce jaterního štěpu, definovaná jako: normální jaterní funkční testy (AST, ALT, ALP, GGT) po dobu nejméně 6 měsíců, případně menší změny jaterních funkčních testů, které se za posledních 6 měsíců nezměnily (AST/ ALT < 2 násobek normálních hladin; ALP < 1,5 násobek normálních hladin; GGT < 2 násobek normálních hladin; bilirubin < 2 mg/dl).
- Pacienti vykazující alespoň jednu z následujících charakteristik: a) závažné vedlejší účinky imunosupresivních léků (diabetes, selhání ledvin, hyperlipidémie, hypertenze); b) riziko rozvoje novotvaru definované anamnézou předchozích nehepatokarcinomových novotvarů nebo anamnézou některého z následujících rizikových faktorů: konzumace tabáku nebo alkoholu, věk vyšší než 60 let; c) chronické onemocnění jater způsobené infekcí virem hepatitidy C u pacientů, kteří nedostávají antivirovou léčbu.
- Podpis informovaného souhlasu.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 1
Stabilní příjemci transplantátu jater splňující kritéria pro zařazení.
|
Po odběru biologických vzorků (periferní krev, jaterní tkáň) dochází u zařazených pacientů k postupnému vysazování veškeré imunosupresivní terapie po dobu 6-9 měsíců pod pečlivým lékařským dohledem.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Provozní tolerance definovaná jako přežití po transplantaci jater s přerušením podávání imunosupresiv a bez rejekce transplantátu jater po zahájení snižování dávky léku a po 12 měsících úplného vysazení léku.
Časové okno: 18 měsíců
|
18 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Prevalence pacientů s trvalou dysfunkcí štěpu v důsledku vysazení imunosupresiv.
Časové okno: 48 měsíců
|
48 měsíců
|
|
Účinky imunosupresivní procedury odstavení na vedlejší účinky související s imunosupresí (hypertenze, diabetes, nefrotoxicita, hyperlipidémie)
Časové okno: 48 měsíců
|
48 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Alberto Sanchez-Fueyo, MD, Hospital Clinic Barcelona / IDIBAPS, Barcelona, Spain
- Studijní židle: Giuseppe Tisone, MD, University Tor Vergata, Rome, Italy
- Studijní židle: Jacques Pirenne, MD, Abdominal Transplant Surgery Department, University Hospitals Leuven, Belgium
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. listopadu 2005
Primární dokončení (Aktuální)
1. září 2010
Dokončení studie (Očekávaný)
1. prosince 2012
Termíny zápisu do studia
První předloženo
26. března 2008
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
28. března 2008
První zveřejněno (Odhad)
31. března 2008
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
20. dubna 2011
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
19. dubna 2011
Naposledy ověřeno
1. dubna 2011
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- V-2005-CE512090-O
- RISET
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .