Beoordeling van de veiligheid en het voordeel van toekomstige stopzetting van immunosuppressiva bij levertransplantatie en voorspelling van operationele tolerantie
19 april 2011 bijgewerkt door: Hospital Clinic of Barcelona
BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID EN VOORDELEN VAN PROSPECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIEVE ONTHOUDING VAN GENEESMIDDELEN BIJ LEVERTRANSPLANTATIE EN VOORSPELLING VAN OPERATIONELE TOLERANTIE
Bij levertransplantatie kan tot 20% van de ontvangers de immunosuppressieve therapie volledig stopzetten met behoud van de normale transplantaatfunctie, en worden conventioneel beschouwd als operationeel tolerant. Stopzetting van immunosuppressiva bij operationeel tolerante ontvangers zou de bijwerkingen van chronische immunosuppressieve therapie kunnen verminderen. Deze strategie resulteert echter in de ontwikkeling van afstoting bij een groot deel van de ontvangers die levenslange immunosuppressie nodig hebben. Er is dus behoefte aan het identificeren van voorspellende factoren van succesvolle ontwenning van geneesmiddelen en aan het definiëren van de klinische en histologische uitkomsten van operationeel tolerante leverontvangers.
Het belangrijkste doel van deze studie is om de veiligheid vast te stellen van pogingen om immunosuppressieve (IS) medicijnen te stoppen bij stabiele ontvangers van een levertransplantaat, met behulp van standaard klinische, biologische en histopathologische methoden, om patiënten te screenen en te volgen, en om het voordeel van het handhaven van immunosuppressieve middelen te bevestigen. onderbreking van het geneesmiddel bij patiënten die hun levertransplantatie verdragen. Het secundaire doel van deze studie is om voorspellende factoren van operationele tolerantie te identificeren en om te proberen een multi-parameter "beslisregel" te ontwikkelen om tolerantie of niet-tolerantie van de patiënt te voorspellen om de screening en follow-up van patiënten te verbeteren. In een diagnostisch observationeel subonderzoek zullen perifere bloed- en leverweefselmonsters die zijn verzameld vóór het staken van immunosuppressiva, worden gebruikt om de diagnostische nauwkeurigheid van een eerder geïdentificeerde set tolerantiebiomarkers te valideren en om potentiële nieuwe biomarkers te identificeren die in staat zijn de uitkomst van de immunosuppressieve onthouding te voorspellen. protocol.
Studie Overzicht
Toestand
Onbekend
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
- Dit is een prospectieve studie waarin ontvangers van levertransplantaten die onderhoudsimmunosuppressie (IS) krijgen, gedurende een periode van ongeveer 6-9 maanden onder zorgvuldig toezicht IS zullen ontwennen. Patiënten zullen worden verzameld uit een consortium van Europese levertransplantatie-eenheden, waaronder: Hospital Clínic Barcelona (Dr A. Sánchez-Fueyo), Universiteit Tor Vergata Rome (Dr G.Tisone), Universitaire Ziekenhuizen Leuven (Dr J.Pirenne). Patiënten zullen in totaal 48 maanden na opname worden gevolgd.
- Patiënten zullen elke 2-3 weken worden bezocht en immunosuppressiva zullen geleidelijk worden stopgezet met als doel een verlaging van de medicijndosering met 50% tegen maand 3 en volledige stopzetting tegen maand 6 na aanvang van het onderzoek. Na stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel worden de patiënten gedurende 3 maanden om de 2-3 weken gevolgd en daarna maandelijks tot 12 maanden na aanvang van het onderzoek. Bij elk klinisch vervolgbezoek zullen leverfunctietesten worden afgenomen. Patiënten worden als operationeel tolerant beschouwd als er geen afstoting plaatsvindt tijdens de ontwenningsprocedure en de periode van 12 maanden na volledige stopzetting van het geneesmiddel. Alle patiënten die er niet in slagen IS volledig te stoppen, of bij wie medicijnen opnieuw moeten worden geïntroduceerd na een periode van volledige ontwenning, worden beschouwd als IS-afhankelijk of niet-tolerant. Alle biopsieën zullen aan het einde van het onderzoek blind worden beoordeeld door een enkele patholoog om diagnostische consistentie tussen de twee instellingen te waarborgen.
Beheer van leverfunctietestveranderingen:
- Verhogingen van leverfunctietesten tot onder 2-voudige normale niveaus voor AST/ALT/GGT, 1,5-voudige normale niveaus voor ALP, of 2 mgIdL voor bilirubine zullen resulteren in geen verdere verlagingen van geneesmiddeldoseringen en uitvoering van nieuwe leverfunctietesten in 14 dagen. Verslechtering of persistentie van veranderingen in de leverfunctietest vormt een indicatie voor een leverbiopsie.
- Verhogingen van leverfunctietesten boven 2-voudige normale niveaus voor AST/ALT/GGT, 1,5-voudige normale niveaus voor ALP of 2 mg/dL voor bilirubine zullen resulteren in leverbiopsie.
- Diagnose van levertransplantaatafstoting: zal gebaseerd zijn op de bevinding van 2 van de 3 van de volgende histologische criteria: portale ontsteking, beschadiging van galwegepitheel en endothelitis. De vondst van een gemengd portale/lobulaire lymfocyteninfiltraat dat niet aan een andere oorzaak kan worden toegeschreven en dat reageert op een verhoging van de doses immunosuppressieve geneesmiddelen, zal ook als een afwijzing worden beschouwd.
- Behandeling van afstotingsepisoden: specifieke therapie zal worden bepaald door de overeenkomstige clinicus/instelling. Patiënten die transplantaatafstoting ondergaan, zullen hun deelname aan het onderzoek afronden. Verergering van HCV-hepatitis of optreden van portale/lobulaire ontsteking die niet kan worden toegeschreven aan afstoting of virale etiologie, kan volgens de ervaring van elke instelling ook rechtvaardigen dat het onderzoek wordt stopgezet.
- Perifere bloedmonsters worden verzameld voordat het spenen begint en elke keer dat routinematige leverfunctietesten worden gemeten. Deze monsters zullen worden gebruikt om microarray-genexpressie-experimenten uit te voeren. Een deel van alle verzamelde leverbiopten zal ook worden ingevroren om genexpressieanalyses uit te voeren. Deze experimenten zullen de basis vormen van een observationele deelstudie (beschreven in een ander protocol) getiteld: "Zoeken naar de immunologische signatuur van operationele tolerantie bij levertransplantatie".
- De steekproefomvang is geschat om de microarray-genexpressieresultaten te kunnen repliceren die door onze groep zijn verkregen bij het vergelijken van tolerante en niet-tolerante ontvangers. In het huidige project hebben we een nieuwe methode gevolgd die onlangs is voorgesteld door Tibshirani et al. en hebben een op permutatie gebaseerde analyse uitgevoerd van onze pilot-microarraygegevens die zijn verkregen uit tolerante en niet-tolerante monsters. Volgens deze analyse zijn er minimaal 45 monsters (20% tolerant, 80% niet-tolerant) nodig om onderscheid te kunnen maken tussen tolerante en niet-tolerante HCV-positieve monsters met een valse ontdekkingsgraad <0,05. Op basis van deze analyse verwachten we in totaal 80 patiënten in te schrijven om ten minste 60 patiënten evalueerbaar te hebben, die willekeurig zullen worden toegewezen aan trainings- (45 patiënten) en testsets (15 patiënten) voor gegevensanalysedoeleinden.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Verwacht)
80
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Barcelona, Spanje, 08036
- Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 75 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Levertransplantatie uitgevoerd voor niet-auto-immuunleverziekte uitgevoerd ten minste 3 jaar vóór IS-spening.
- Afwezigheid van acute en/of chronische afstotingsepisoden gedurende de 12 maanden vóór het spenen.
- Basale leverbiopsie zonder tekenen van acute en/of chronische afstoting.
- Geen aanwijzingen voor auto-immuunziekte.
- Afwezigheid van acute en/of chronische afstotingsepisoden gedurende de 12 maanden vóór het spenen.
- Basale leverbiopsie zonder tekenen van acute en/of chronische afstoting.
- Lage dosis immunosuppressie (monotherapie met calcineurineremmers, mTOR-remmers of mycofenolaatmofetil, of gecombineerde therapie met 2 geneesmiddelen in zeer lage doses).
- Afwezigheid van medische of psychologische stoornissen die een veilige uitvoering van het onderzoek in de weg staan.
- Stabiliteit van levertransplantaatfunctie, gedefinieerd als: normale leverfunctietesten (AST, ALT, ALP, GGT) gedurende ten minste 6 maanden, of als alternatief kleine veranderingen in leverfunctietesten die de afgelopen 6 maanden niet zijn veranderd (AST/ ALAT < 2-voudig normaal; ALP < 1,5-voudig normaal; GGT < 2-voudig normaal; bilirubine < 2 mg/dl).
- Patiënten die ten minste één van de volgende kenmerken vertonen: a) ernstige bijwerkingen van immunosuppressiva (diabetes, nierfalen, hyperlipidemie, hypertensie); b) risico op ontwikkeling van neoplasma gedefinieerd door voorgeschiedenis van eerdere niet-hepatocarcinoomneoplasmata of voorgeschiedenis van een van de volgende risicofactoren: tabaks- of alcoholgebruik, leeftijd ouder dan 60 jaar; c) chronische leverziekte als gevolg van hepatitis C-virusinfectie bij patiënten die geen antivirale behandeling krijgen.
- Handtekening van geïnformeerde toestemming.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: 1
Stabiele ontvangers van een levertransplantaat die voldoen aan de inclusiecriteria.
|
Na het verkrijgen van biologische monsters (perifeer bloed, leverweefsel), ondergaan de ingeschreven patiënten geleidelijk afbouw van alle immunosuppressieve therapie gedurende een periode van 6-9 maanden onder strikt medisch toezicht.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Operationele tolerantie gedefinieerd als de overleving van een levertransplantaat met onderbreking van het immunosuppressieve geneesmiddel en zonder afstoting van het levertransplantaat na aanvang van de verlaging van de geneesmiddeldosis en na 12 maanden volledige stopzetting van het geneesmiddel.
Tijdsspanne: 18 maanden
|
18 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Prevalentie van patiënten die permanente transplantaatdisfunctie ontwikkelen als gevolg van het staken van immunosuppressiva.
Tijdsspanne: 48 maanden
|
48 maanden
|
|
Effecten van de ontwenningsprocedure voor immunosuppressie op bijwerkingen die verband houden met immunosuppressie (hypertensie, diabetes, nefrotoxiciteit, hyperlipidemie)
Tijdsspanne: 48 maanden
|
48 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alberto Sanchez-Fueyo, MD, Hospital Clinic Barcelona / IDIBAPS, Barcelona, Spain
- Studie stoel: Giuseppe Tisone, MD, University Tor Vergata, Rome, Italy
- Studie stoel: Jacques Pirenne, MD, Abdominal Transplant Surgery Department, University Hospitals Leuven, Belgium
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 november 2005
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 september 2010
Studie voltooiing (Verwacht)
1 december 2012
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
26 maart 2008
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
28 maart 2008
Eerst geplaatst (Schatting)
31 maart 2008
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
20 april 2011
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
19 april 2011
Laatst geverifieerd
1 april 2011
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- V-2005-CE512090-O
- RISET
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .