Valutazione della sicurezza e del beneficio della potenziale sospensione del farmaco immunosoppressivo nel trapianto di fegato e previsione della tolleranza operativa
19 aprile 2011 aggiornato da: Hospital Clinic of Barcelona
VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA E DEI BENEFICI DELLA PROSPETTIVA SOSPENSIONE DI FARMACI IMMUNOSOPPRESSIVI NEL TRAPIANTO DI FEGATO E PREVISIONE DELLA TOLLERANZA OPERATIVA
Nel trapianto di fegato fino al 20% dei riceventi può interrompere completamente la terapia immunosoppressiva mantenendo la normale funzione del trapianto e sono convenzionalmente considerati operativamente tolleranti. L'interruzione dei farmaci immunosoppressori nei riceventi operativamente tolleranti potrebbe ridurre gli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva cronica. Tuttavia, questa strategia si traduce nello sviluppo del rigetto in un'alta percentuale di riceventi che richiedono immunosoppressione per tutta la vita. Pertanto, vi è la necessità di identificare i fattori predittivi del successo della sospensione del farmaco e di definire gli esiti clinici e istologici dei riceventi di fegato tolleranti dal punto di vista operativo.
L'obiettivo principale di questo studio è stabilire la sicurezza del tentativo di sospensione del farmaco immunosoppressivo (IS) nei riceventi stabili di trapianto di fegato, utilizzando metodi clinici, biologici e istopatologici standard, per lo screening e il follow-up dei pazienti e per confermare il beneficio del mantenimento dell'immunosoppressione interruzione del farmaco nei pazienti tolleranti al trapianto di fegato. L'obiettivo secondario di questo studio è identificare i fattori predittivi della tolleranza operativa e tentare di sviluppare una "regola decisionale" multiparametrica per prevedere la tolleranza o la non tolleranza del paziente al fine di migliorare lo screening e il follow-up del paziente. In un sottostudio diagnostico osservazionale, verranno utilizzati campioni di sangue periferico e di tessuto epatico raccolti prima della sospensione del farmaco immunosoppressivo per convalidare l'accuratezza diagnostica di un insieme precedentemente identificato di biomarcatori di tolleranza e per identificare potenziali nuovi biomarcatori in grado di predire l'esito della sospensione immunosoppressiva protocollo.
Panoramica dello studio
Stato
Sconosciuto
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
- Questo è uno studio prospettico in cui i riceventi di trapianto di fegato in immunosoppressione di mantenimento (IS) saranno sottoposti a svezzamento IS attentamente supervisionato per un periodo di circa 6-9 mesi. I pazienti saranno raccolti da un consorzio di unità europee di trapianto di fegato tra cui: Hospital Clínic Barcelona (Dr A. Sánchez-Fueyo), Università Tor Vergata Roma (Dr G.Tisone), University Hospitals Leuven (Dr J.Pirenne). I pazienti saranno seguiti per un totale di 48 mesi dopo l'inclusione.
- I pazienti saranno visitati ogni 2-3 settimane e i farmaci immunosoppressori verranno interrotti gradualmente con l'obiettivo di ottenere una riduzione del 50% dei dosaggi dei farmaci entro il mese 3 e il ritiro completo entro il mese 6 dopo l'inizio dello studio. Dopo l'interruzione del farmaco, i pazienti continueranno a essere seguiti ogni 2-3 settimane per 3 mesi e successivamente mensilmente fino al mese 12 dopo l'inizio dello studio. I test di funzionalità epatica saranno ottenuti ad ogni visita clinica di follow-up. I pazienti saranno considerati operativamente tolleranti se non si verifica alcun rigetto durante la procedura di svezzamento e il periodo di 12 mesi dopo la completa interruzione del farmaco. Tutti i pazienti che non riescono a interrompere completamente l'IS, o nei quali i farmaci devono essere reintrodotti dopo un periodo di completa sospensione, sono considerati IS-dipendenti o non tolleranti. Tutte le biopsie saranno esaminate alla cieca alla fine dello studio da un singolo patologo per garantire la coerenza diagnostica tra le due istituzioni.
Gestione delle alterazioni dei test di funzionalità epatica:
- Aumenti dei test di funzionalità epatica al di sotto dei livelli normali di 2 volte per AST/ALT/GGT, livelli normali di 1,5 volte per ALP o 2 mgIdL per la bilirubina non comporteranno ulteriori diminuzioni dei dosaggi del farmaco e l'esecuzione di nuovi test di funzionalità epatica in 14 giorni. Il peggioramento o la persistenza delle alterazioni dei test di funzionalità epatica costituiranno indicazione per la biopsia epatica.
- Aumenti nei test di funzionalità epatica oltre i livelli normali di 2 volte per AST/ALT/GGT, livelli normali di 1,5 volte per ALP o 2 mg/dL per la bilirubina comporteranno una biopsia epatica.
- Diagnosi di rigetto del trapianto di fegato: si baserà sul riscontro di 2 su 3 dei seguenti criteri istologici: infiammazione portale, lesione dell'epitelio del dotto biliare ed endotelite. Verrà considerato rigetto anche il riscontro di un infiltrato linfocitario misto portale/lobulare non attribuibile ad altra causa e rispondente ad un aumento delle dosi di farmaci immunosoppressori.
- Gestione degli episodi di rigetto: la terapia specifica sarà decisa dal medico/istituzione corrispondente. I pazienti sottoposti a rigetto del trapianto finalizzeranno la loro partecipazione allo studio. Anche il peggioramento dell'epatite da HCV o la comparsa di infiammazione portale/lobulare non attribuibile a rigetto o eziologia virale possono giustificare il ritiro dallo studio in base all'esperienza di ciascuna istituzione.
- I campioni di sangue periferico verranno raccolti prima dell'inizio dello svezzamento e ogni volta che vengono misurati i test di funzionalità epatica di routine. Questi campioni saranno impiegati per condurre esperimenti di espressione genica su microarray. Una parte di tutte le biopsie epatiche raccolte sarà anche criopreservata per condurre analisi di espressione genica. Questi esperimenti costituiranno la base di un sottostudio osservazionale (descritto in un diverso protocollo) dal titolo: "Ricerca della firma immunologica della tolleranza operativa nel trapianto di fegato".
- La dimensione del campione è stata stimata per essere in grado di replicare i risultati di espressione genica del microarray ottenuti dal nostro gruppo confrontando i destinatari tolleranti e non tolleranti. Nel presente progetto abbiamo seguito un nuovo metodo recentemente proposto da Tibshirani et al. e hanno eseguito un'analisi basata sulla permutazione dei nostri dati di microarray pilota ottenuti da campioni tolleranti e non tolleranti. Secondo questa analisi, sono necessari almeno 45 campioni (20% tolleranti, 80% non tolleranti) per poter discriminare tra campioni HCV-positivi tolleranti e non tolleranti con un tasso di falsa scoperta <0,05. Sulla base di questa analisi, prevediamo di arruolare un totale di 80 pazienti in modo da avere almeno 60 pazienti valutabili, che saranno assegnati in modo casuale ai set di addestramento (45 pazienti) e test (15 pazienti) ai fini dell'analisi dei dati.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Anticipato)
80
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Barcelona, Spagna, 08036
- Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 18 anni a 75 anni (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Trapianto di fegato eseguito per malattia epatica non autoimmune eseguita almeno 3 anni prima dello svezzamento IS.
- Assenza di episodi di rigetto acuto e/o cronico nei 12 mesi precedenti lo svezzamento.
- Biopsia epatica basale senza segni di rigetto acuto e/o cronico.
- Nessuna evidenza di malattia epatica autoimmune.
- Assenza di episodi di rigetto acuto e/o cronico nei 12 mesi precedenti lo svezzamento.
- Biopsia epatica basale senza segni di rigetto acuto e/o cronico.
- Immunosoppressione a basse dosi (monoterapia con inibitori della calcineurina, inibitori di mTOR o micofenolato mofetile o terapia combinata con 2 farmaci a dosi molto basse).
- Assenza di disturbi medici o psicologici che precludano il sicuro svolgimento della prova.
- Stabilità della funzionalità del trapianto di fegato, definita come: valori normali dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, ALP, GGT) per almeno 6 mesi o, in alternativa, alterazioni minori dei test di funzionalità epatica che non sono cambiati nei 6 mesi precedenti (AST/ ALT < 2 volte i livelli normali; ALP < 1,5 volte i livelli normali; GGT < 2 volte i livelli normali; bilirubina < 2 mg/dL).
- Pazienti che presentino almeno una delle seguenti caratteristiche: a) gravi effetti collaterali da farmaci immunosoppressori (diabete, insufficienza renale, iperlipidemia, ipertensione); b) rischio di sviluppo di neoplasie definito dalla storia di precedenti neoplasie diverse dall'epatocarcinoma o dalla storia di uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio: consumo di tabacco o alcol, età superiore a 60 anni; c) malattia epatica cronica dovuta a infezione da virus dell'epatite C in pazienti che non ricevono trattamento antivirale.
- Firma del consenso informato.
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: 1
Destinatari stabili di trapianto di fegato che soddisfano i criteri di inclusione.
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Dopo l'ottenimento di campioni biologici (sangue periferico, tessuto epatico), i pazienti arruolati vengono sottoposti a graduale svezzamento da tutte le terapie immunosoppressive per un periodo di 6-9 mesi sotto stretto controllo medico.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Tolleranza operativa definita come sopravvivenza al trapianto di fegato con interruzione del farmaco immunosoppressivo e senza rigetto del trapianto di fegato dopo l'inizio della riduzione della dose del farmaco e dopo 12 mesi di interruzione completa del farmaco.
Lasso di tempo: 18 mesi
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18 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Prevalenza di pazienti che sviluppano una disfunzione permanente del trapianto come conseguenza della sospensione del farmaco immunosoppressivo.
Lasso di tempo: 48 mesi
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48 mesi
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Effetti della procedura di svezzamento da immunosoppressione sugli effetti collaterali correlati all'immunosoppressione (ipertensione, diabete, nefrotossicità, iperlipidemia)
Lasso di tempo: 48 mesi
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48 mesi
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Alberto Sanchez-Fueyo, MD, Hospital Clinic Barcelona / IDIBAPS, Barcelona, Spain
- Cattedra di studio: Giuseppe Tisone, MD, University Tor Vergata, Rome, Italy
- Cattedra di studio: Jacques Pirenne, MD, Abdominal Transplant Surgery Department, University Hospitals Leuven, Belgium
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio
1 novembre 2005
Completamento primario (Effettivo)
1 settembre 2010
Completamento dello studio (Anticipato)
1 dicembre 2012
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
26 marzo 2008
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
28 marzo 2008
Primo Inserito (Stima)
31 marzo 2008
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
20 aprile 2011
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
19 aprile 2011
Ultimo verificato
1 aprile 2011
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- V-2005-CE512090-O
- RISET
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