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Bewertung der Sicherheit und des Nutzens eines prospektiven immunsuppressiven Medikamentenentzugs bei Lebertransplantationen und Vorhersage der operativen Toleranz

19. April 2011 aktualisiert von: Hospital Clinic of Barcelona

BEWERTUNG DER SICHERHEIT UND NUTZEN EINES PROSPEKTIVEN IMMUNUNTERDRÜCKENDEN ARZNEIMITTELENTZUGS BEI DER LEBERTRANSPLANTATION UND VORHERSAGE DER OPERATIONELLEN VERTRÄGLICHKEIT

Bei einer Lebertransplantation können bis zu 20 % der Empfänger die immunsuppressive Therapie vollständig absetzen, wobei die normale Transplantatfunktion aufrechterhalten wird, und gelten üblicherweise als operativ tolerant. Das Absetzen von immunsuppressiven Medikamenten bei operativ toleranten Empfängern könnte die Nebenwirkungen einer chronischen immunsuppressiven Therapie verringern. Diese Strategie führt jedoch bei einem hohen Anteil von Empfängern, die eine lebenslange Immunsuppression benötigen, zur Entwicklung einer Abstoßung. Daher besteht ein Bedarf, prädiktive Faktoren für einen erfolgreichen Medikamentenentzug zu identifizieren und die klinischen und histologischen Ergebnisse von operativ toleranten Leberempfängern zu definieren.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Sicherheit des Versuchs, ein immunsuppressives (IS) Arzneimittel abzusetzen, bei stabilen Lebertransplantatempfängern unter Verwendung klinischer, biologischer und histopathologischer Standardmethoden nachzuweisen, Patienten zu screenen und nachzubeobachten und den Nutzen der Aufrechterhaltung der Immunsuppression zu bestätigen Arzneimittelunterbrechung bei Patienten, die ihre Lebertransplantation vertragen. Das sekundäre Ziel dieser Studie ist es, prädiktive Faktoren der operativen Toleranz zu identifizieren und zu versuchen, eine Multiparameter-"Entscheidungsregel" zu entwickeln, um die Patiententoleranz oder Nichttoleranz vorherzusagen, um das Patientenscreening und die Nachsorge zu verbessern. In einer diagnostischen Beobachtungsteilstudie werden periphere Blut- und Lebergewebeproben, die vor dem Absetzen von immunsuppressiven Medikamenten entnommen wurden, verwendet, um die diagnostische Genauigkeit eines zuvor identifizierten Satzes von Toleranz-Biomarkern zu validieren und potenzielle neue Biomarker zu identifizieren, die das Ergebnis des immunsuppressiven Absetzens vorhersagen können Protokoll.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

  1. Dies ist eine prospektive Studie, in der Lebertransplantatempfänger unter Erhaltungsimmunsuppression (IS) über einen Zeitraum von etwa 6-9 Monaten einer sorgfältig überwachten IS-Entwöhnung unterzogen werden. Die Patienten werden aus einem Konsortium europäischer Lebertransplantationseinheiten gesammelt, darunter: Hospital Clínic Barcelona (Dr. A. Sánchez-Fueyo), Universität Tor Vergata Rom (Dr. G. Tisone), Universitätskliniken Leuven (Dr. J. Pirenne). Die Patienten werden nach der Aufnahme insgesamt 48 Monate lang nachbeobachtet.
  2. Die Patienten werden alle 2-3 Wochen besucht, und immunsuppressive Medikamente werden schrittweise abgesetzt, mit dem Ziel, die Medikamentendosierung bis zum 3. Monat um 50 % zu senken und bis zum 6. Monat nach Beginn der Studie vollständig abzusetzen. Nach Absetzen des Medikaments werden die Patienten 3 Monate lang alle 2-3 Wochen und danach monatlich bis zum 12. Monat nach Beginn der Studie weiter beobachtet. Leberfunktionstests werden bei jedem klinischen Nachsorgebesuch durchgeführt. Patienten gelten als operativ tolerant, wenn während des Entwöhnungsverfahrens und der 12-Monats-Periode nach dem vollständigen Absetzen des Medikaments keine Abstoßung auftritt. Als IS-abhängig oder nicht tolerant gelten alle Patienten, die IS nicht vollständig absetzen oder bei denen Medikamente nach einer Zeit des vollständigen Absetzens wieder eingeführt werden müssen. Alle Biopsien werden am Ende der Studie von einem einzigen Pathologen blind überprüft, um die diagnostische Konsistenz zwischen den beiden Institutionen sicherzustellen.

  3. Management von Leberfunktionstest-Veränderungen:

    • Anstiege der Leberfunktionstests unter das 2-fache der normalen Werte für AST/ALT/GGT, das 1,5-fache der normalen Werte für ALP oder 2 mgIdL für Bilirubin führen zu keiner weiteren Verringerung der Arzneimitteldosierung und der Durchführung neuer Leberfunktionstests in 14 Tage. Eine Verschlechterung oder Persistenz von Leberfunktionstestveränderungen stellt eine Indikation für eine Leberbiopsie dar.
    • Anstiege der Leberfunktionstests über das 2-fache der normalen Werte für AST/ALT/GGT, das 1,5-fache der normalen Werte für ALP oder 2 mg/dL für Bilirubin führen zu einer Leberbiopsie.
  4. Die Diagnose einer Lebertransplantatabstoßung basiert auf dem Befund von 2 von 3 der folgenden histologischen Kriterien: Pfortaderentzündung, Verletzung des Gallengangepithels und Endothelitis. Der Befund eines gemischten portalen/lobulären lymphozytären Infiltrats, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist und auf eine Erhöhung der immunsuppressiven Medikamentendosis anspricht, wird ebenfalls als Abstoßung gewertet.
  5. Behandlung von Abstoßungsepisoden: Über eine spezifische Therapie entscheidet der entsprechende Kliniker/die entsprechende Institution. Patienten, die sich einer Transplantatabstoßung unterziehen, schließen ihre Teilnahme an der Studie ab. Eine Verschlechterung der HCV-Hepatitis oder das Auftreten einer portalen/lobulären Entzündung, die nicht auf eine Abstoßung oder virale Ätiologie zurückzuführen ist, kann gemäß den Erfahrungen der jeweiligen Einrichtung ebenfalls einen Abbruch der Studie rechtfertigen.
  6. Periphere Blutproben werden vor Beginn der Entwöhnung und jedes Mal, wenn routinemäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden, entnommen. Diese Proben werden verwendet, um Mikroarray-Genexpressionsexperimente durchzuführen. Ein Teil aller gesammelten Leberbiopsien wird auch kryokonserviert, um Genexpressionsanalysen durchzuführen. Diese Experimente bilden die Grundlage einer beobachtenden Unterstudie (in einem anderen Protokoll beschrieben) mit dem Titel: "Suche nach der immunologischen Signatur der operativen Toleranz bei Lebertransplantation".
  7. Die Probengröße wurde geschätzt, um die von unserer Gruppe beim Vergleich von toleranten und nicht toleranten Empfängern erhaltenen Microarray-Genexpressionsergebnisse replizieren zu können. Im aktuellen Projekt haben wir eine neue Methode verfolgt, die kürzlich von Tibshirani et al. vorgeschlagen wurde. und haben eine permutationsbasierte Analyse unserer Pilot-Microarray-Daten durchgeführt, die aus toleranten und nicht toleranten Proben gewonnen wurden. Gemäß dieser Analyse sind mindestens 45 Proben (20 % tolerant, 80 % nicht tolerant) erforderlich, um mit einer Falschentdeckungsrate < 0,05 zwischen toleranten und nicht toleranten HCV-positiven Proben unterscheiden zu können. Basierend auf dieser Analyse erwarten wir, insgesamt 80 Patienten aufzunehmen, um mindestens 60 auswertbare Patienten zu haben, die zu Datenanalysezwecken nach dem Zufallsprinzip in Trainings- (45 Patienten) und Testsets (15 Patienten) eingeteilt werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

80

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08036
        • Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Lebertransplantation wegen nicht-autoimmuner Lebererkrankung mindestens 3 Jahre vor IS-Entwöhnung.
  • Keine akuten und/oder chronischen Abstoßungsreaktionen während der 12 Monate vor dem Absetzen.
  • Basalleberbiopsie ohne Anzeichen einer akuten und/oder chronischen Abstoßung.
  • Keine Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Leber.
  • Keine akuten und/oder chronischen Abstoßungsreaktionen während der 12 Monate vor dem Absetzen.
  • Basalleberbiopsie ohne Anzeichen einer akuten und/oder chronischen Abstoßung.
  • Niedrig dosierte Immunsuppression (Monotherapie mit Calcineurin-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren oder Mycophenolatmofetil oder Kombinationstherapie mit 2 Arzneimitteln in sehr niedrigen Dosen).
  • Fehlen medizinischer oder psychischer Störungen, die der sicheren Durchführung der Prüfung entgegenstehen.
  • Stabilität der Lebertransplantatfunktion, definiert als: normale Leberfunktionstests (AST, ALT, ALP, GGT) während mindestens 6 Monaten oder alternativ geringfügige Veränderungen der Leberfunktionstests, die sich in den letzten 6 Monaten nicht verändert haben (AST/ ALT < 2-fache Normalwerte; ALP < 1,5-fache Normalwerte; GGT < 2-fache Normalwerte; Bilirubin < 2 mg/dL).
  • Patienten mit mindestens einem der folgenden Merkmale: a) schwere Nebenwirkungen von Immunsuppressiva (Diabetes, Nierenversagen, Hyperlipidämie, Bluthochdruck); b) Risiko der Entwicklung eines Neoplasmas, definiert durch Vorgeschichte früherer Nicht-Hepatokarzinom-Neoplasmen oder Vorgeschichte eines der folgenden Risikofaktoren: Tabak- oder Alkoholkonsum, Alter über 60 Jahre; c) chronische Lebererkrankung aufgrund einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus bei Patienten, die keine antivirale Behandlung erhalten.
  • Unterschrift der Einverständniserklärung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Diagnose
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: 1
Stabile Lebertransplantatempfänger, die die Einschlusskriterien erfüllen.
Verfahren: Allmählicher Entzug von Immunsuppressiva
Nach der Entnahme biologischer Proben (peripheres Blut, Lebergewebe) werden die in die Studie aufgenommenen Patienten unter engmaschiger ärztlicher Überwachung über einen Zeitraum von 6 bis 9 Monaten schrittweise von allen immunsuppressiven Therapien entwöhnt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Operative Toleranz definiert als Lebertransplantat-Überleben mit Unterbrechung der immunsuppressiven Behandlung und ohne Lebertransplantat-Abstoßung nach Beginn der Dosisreduktion und nach 12 Monaten vollständigem Absetzen der Behandlung.
Zeitfenster: 18 Monate
18 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Prävalenz von Patienten, die als Folge des Absetzens von immunsuppressiven Medikamenten eine dauerhafte Transplantatdysfunktion entwickeln.
Zeitfenster: 48 Monate
48 Monate
Auswirkungen der Immunsuppressionsentwöhnung auf immunsuppressionsbedingte Nebenwirkungen (Hypertonie, Diabetes, Nephrotoxizität, Hyperlipidämie)
Zeitfenster: 48 Monate
48 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hospital Clinic of Barcelona

Mitarbeiter

Fondo de Investigacion Sanitaria
European Commission
TcLand Expression S.A.

Ermittler

  • Hauptermittler: Alberto Sanchez-Fueyo, MD, Hospital Clinic Barcelona / IDIBAPS, Barcelona, Spain
  • Studienstuhl: Giuseppe Tisone, MD, University Tor Vergata, Rome, Italy
  • Studienstuhl: Jacques Pirenne, MD, Abdominal Transplant Surgery Department, University Hospitals Leuven, Belgium

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2010

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. März 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. März 2008

Zuerst gepostet (Schätzen)

31. März 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

20. April 2011

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. April 2011

Zuletzt verifiziert

1. April 2011

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • V-2005-CE512090-O
  • RISET

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