Ocena bezpieczeństwa i korzyści związanych z przewidywanym odstawieniem leku immunosupresyjnego po przeszczepieniu wątroby i przewidywanie tolerancji operacyjnej
19 kwietnia 2011 zaktualizowane przez: Hospital Clinic of Barcelona
OCENA BEZPIECZEŃSTWA I KORZYŚCI Z PROSPEKTYWNEGO ODSTAWIENIA LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH PODCZAS PRZESZCZEPANIA WĄTROBY ORAZ PRZEWIDYWANIE TOLERANCJI OPERACYJNEJ
W przypadku przeszczepu wątroby do 20% biorców może całkowicie odstawić leczenie immunosupresyjne, zachowując prawidłową funkcję przeszczepu, i zwykle uważa się, że tolerują one operację. Odstawienie leków immunosupresyjnych u pacjentów z tolerancją operacyjną może zmniejszyć skutki uboczne przewlekłej terapii immunosupresyjnej. Jednak ta strategia powoduje rozwój odrzucenia u wysokiego odsetka biorców, którzy wymagają dożywotniej immunosupresji. W związku z tym istnieje potrzeba zidentyfikowania czynników predykcyjnych skutecznego odstawienia leku oraz zdefiniowania klinicznych i histologicznych wyników pacjentów z tolerancją operacyjną wątroby.
Głównym celem tego badania jest ustalenie bezpieczeństwa próby odstawienia leku immunosupresyjnego (IS) u stabilnych biorców przeszczepu wątroby, przy użyciu standardowych metod klinicznych, biologicznych i histopatologicznych, w celu przesiewu i obserwacji pacjentów oraz potwierdzenie korzyści z utrzymania leczenia immunosupresyjnego przerwania leczenia u pacjentów tolerujących przeszczep wątroby. Drugim celem tego badania jest identyfikacja czynników predykcyjnych tolerancji operacyjnej i próba opracowania wieloparametrowej „reguły decyzyjnej” do przewidywania tolerancji lub braku tolerancji pacjenta w celu poprawy badań przesiewowych i obserwacji pacjentów. W diagnostycznym badaniu obserwacyjnym próbki krwi obwodowej i tkanki wątroby pobrane przed odstawieniem leku immunosupresyjnego zostaną wykorzystane do potwierdzenia dokładności diagnostycznej wcześniej zidentyfikowanego zestawu biomarkerów tolerancji oraz do identyfikacji potencjalnych nowych biomarkerów zdolnych do przewidywania wyniku odstawienia leku immunosupresyjnego protokół.
Przegląd badań
Status
Nieznany
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
- Jest to badanie prospektywne, w którym biorcy przeszczepu wątroby otrzymujący podtrzymującą immunosupresję (IS) zostaną poddani dokładnie nadzorowanemu odstawieniu od IS przez okres około 6-9 miesięcy. Pacjenci zostaną zebrani z konsorcjum europejskich jednostek transplantacji wątroby, w skład którego wchodzą: Hospital Clínic Barcelona (dr A. Sánchez-Fueyo), University Tor Vergata Rome (dr G. Tisone), University Hospitals Leuven (dr J.Pirenne). Pacjenci będą obserwowani łącznie przez 48 miesięcy po włączeniu.
- Pacjenci będą odwiedzani co 2-3 tygodnie, a leki immunosupresyjne będą stopniowo odstawiane w celu osiągnięcia 50% zmniejszenia dawek leków do 3 miesiąca i całkowitego odstawienia do 6 miesiąca od rozpoczęcia badania. Po odstawieniu leku pacjenci będą nadal obserwowani co 2-3 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc do 12 miesiąca po rozpoczęciu badania. Testy czynnościowe wątroby będą przeprowadzane podczas każdej wizyty kontrolnej. Pacjenci zostaną uznani za wykazujących tolerancję operacyjną, jeśli w trakcie procedury odstawiania od piersi iw okresie 12 miesięcy po całkowitym odstawieniu leku nie nastąpi odrzucenie. Wszyscy pacjenci, którym nie udało się całkowicie odstawić IS lub u których konieczne jest ponowne wprowadzenie leków po okresie całkowitego odstawienia, są uważani za zależnych od IS lub nietolerujących IS. Wszystkie biopsje zostaną ślepo sprawdzone pod koniec badania przez jednego patologa, aby zapewnić spójność diagnostyczną między dwiema instytucjami.
Postępowanie w przypadku zmian w wynikach testów czynnościowych wątroby:
- Wzrost wyników testów wątrobowych poniżej 2-krotności normalnego poziomu dla AST/ALT/GGT, 1,5-krotnego normalnego poziomu dla ALP lub 2 mgIdl dla bilirubiny spowoduje brak dalszego zmniejszania dawek leku i wykonanie nowych testów czynnościowych wątroby w 14 dni. Pogorszenie lub utrzymywanie się zmian w próbach czynnościowych wątroby będzie wskazaniem do biopsji wątroby.
- Wzrost wyników testów czynnościowych wątroby ponad 2-krotny normalny poziom dla AST/ALT/GGT, 1,5-krotny normalny poziom dla ALP lub 2 mg/dl dla bilirubiny spowoduje biopsję wątroby.
- Rozpoznanie odrzucenia przeszczepu wątroby: będzie oparte na stwierdzeniu 2 z 3 następujących kryteriów histologicznych: zapalenie wrota, uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych i zapalenie śródbłonka. Stwierdzenie mieszanego nacieku z limfocytów wrotnych/zrazikowych, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie i reagującego na zwiększenie dawek leków immunosupresyjnych, również będzie uważane za odrzucenie.
- Postępowanie w przypadku epizodów odrzucenia: Specyficzna terapia zostanie ustalona przez odpowiedniego klinicystę/instytucję. Pacjenci poddawani odrzucaniu przeszczepu sfinalizują swój udział w badaniu. Pogorszenie zapalenia wątroby HCV lub pojawienie się zapalenia wrotnego/zrazikowego niezwiązanego z odrzuceniem lub etiologią wirusową również może uzasadniać wycofanie się z badania, zgodnie z doświadczeniem każdej instytucji.
- Próbki krwi obwodowej będą pobierane przed rozpoczęciem odstawiania od piersi i za każdym razem, gdy wykonywane będą rutynowe testy czynności wątroby. Próbki te zostaną wykorzystane do przeprowadzenia eksperymentów z ekspresją genów na mikromacierzy. Część wszystkich pobranych biopsji wątroby zostanie również zamrożona w celu przeprowadzenia analiz ekspresji genów. Eksperymenty te stanowić będą podstawę do podbadania obserwacyjnego (opisanego w innym protokole) zatytułowanego: „Poszukiwanie sygnatury immunologicznej tolerancji operacyjnej w transplantacji wątroby”.
- Wielkość próbki została oszacowana, aby móc powtórzyć wyniki ekspresji genów z mikromacierzy uzyskane przez naszą grupę podczas porównywania tolerujących i nietolerujących biorców. W obecnym projekcie zastosowaliśmy nowatorską metodę zaproponowaną niedawno przez Tibshirani i in. i przeprowadziliśmy analizę opartą na permutacjach naszych pilotażowych danych z mikromacierzy uzyskanych z próbek tolerancyjnych i nietolerancyjnych. Zgodnie z tą analizą, wymagane jest co najmniej 45 próbek (20% tolerujących, 80% nietolerujących), aby móc rozróżnić próbki HCV-dodatnie tolerujące i nietolerujące ze wskaźnikiem fałszywych odkryć <0,05. W oparciu o tę analizę spodziewamy się zarejestrować łącznie 80 pacjentów, aby mieć co najmniej 60 pacjentów do oceny, którzy zostaną losowo przydzieleni do zestawów szkoleniowych (45 pacjentów) i testowych (15 pacjentów) w celu analizy danych.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Oczekiwany)
80
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
-
Barcelona, Hiszpania, 08036
- Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat do 75 lat (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Przeszczep wątroby wykonany z powodu nieautoimmunologicznej choroby wątroby wykonany co najmniej 3 lata przed odstawieniem IS.
- Brak ostrych i/lub przewlekłych epizodów odrzucania w ciągu 12 miesięcy przed odsadzeniem.
- Podstawowa biopsja wątroby bez cech ostrego i/lub przewlekłego odrzucenia.
- Brak dowodów na autoimmunologiczną chorobę wątroby.
- Brak ostrych i/lub przewlekłych epizodów odrzucania w ciągu 12 miesięcy przed odsadzeniem.
- Podstawowa biopsja wątroby bez cech ostrego i/lub przewlekłego odrzucenia.
- Niskie dawki immunosupresji (monoterapia inhibitorami kalcyneuryny, inhibitorami mTOR lub mykofenolanem mofetylu lub terapia skojarzona z 2 lekami w bardzo małych dawkach).
- Brak zaburzeń medycznych lub psychicznych, które uniemożliwiają bezpieczne przeprowadzenie badania.
- Stabilność czynności przeszczepu wątroby, definiowana jako: prawidłowe wyniki badań czynności wątroby (AspAT, AlAT, ALP, GGT) w ciągu co najmniej 6 miesięcy lub alternatywnie niewielkie zmiany w próbach czynnościowych wątroby, które nie uległy zmianie w ciągu ostatnich 6 miesięcy (AspAT/ ALT < 2-krotność normy; ALP < 1,5-krotność normy; GGT <2-krotność normy; bilirubina <2 mg/dl).
- Pacjenci wykazujący co najmniej jedną z następujących cech: a) ciężkie działania niepożądane leków immunosupresyjnych (cukrzyca, niewydolność nerek, hiperlipidemia, nadciśnienie); b) ryzyko rozwoju nowotworu określone na podstawie wywiadu w kierunku nowotworów innych niż wątroboworak lub wywiadu któregokolwiek z następujących czynników ryzyka: palenie tytoniu lub spożywanie alkoholu, wiek powyżej 60 lat; c) przewlekła choroba wątroby spowodowana zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C u pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwwirusowego.
- Podpis świadomej zgody.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Diagnostyczny
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: 1
Stabilni biorcy przeszczepu wątroby spełniający kryteria włączenia.
|
Po pobraniu próbek biologicznych (krew obwodowa, tkanka wątroby) włączeni pacjenci poddawani są stopniowemu odstawianiu wszelkiej terapii immunosupresyjnej przez okres 6-9 miesięcy pod ścisłą kontrolą lekarską.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Tolerancja operacyjna zdefiniowana jako przeżycie przeszczepu wątroby z przerwaniem leczenia immunosupresyjnego i bez odrzucenia przeszczepu wątroby po rozpoczęciu redukcji dawki leku i po 12 miesiącach całkowitego odstawienia leku.
Ramy czasowe: 18 miesięcy
|
18 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Rozpowszechnienie pacjentów, u których rozwinęła się trwała dysfunkcja przeszczepu w wyniku odstawienia leków immunosupresyjnych.
Ramy czasowe: 48 miesięcy
|
48 miesięcy
|
|
Wpływ procedury odstawiania immunosupresji na skutki uboczne związane z immunosupresją (nadciśnienie, cukrzyca, nefrotoksyczność, hiperlipidemia)
Ramy czasowe: 48 miesięcy
|
48 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Alberto Sanchez-Fueyo, MD, Hospital Clinic Barcelona / IDIBAPS, Barcelona, Spain
- Krzesło do nauki: Giuseppe Tisone, MD, University Tor Vergata, Rome, Italy
- Krzesło do nauki: Jacques Pirenne, MD, Abdominal Transplant Surgery Department, University Hospitals Leuven, Belgium
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
1 listopada 2005
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
1 września 2010
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
1 grudnia 2012
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
26 marca 2008
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
28 marca 2008
Pierwszy wysłany (Oszacować)
31 marca 2008
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
20 kwietnia 2011
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
19 kwietnia 2011
Ostatnia weryfikacja
1 kwietnia 2011
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- V-2005-CE512090-O
- RISET
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .