Studie panobinostatové monoterapie u žen s HER2-negativním lokálně recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií
• Ženy ≥ 18 let
• Pacienti s výkonnostním stavem ECOG ≤ 2 hodnoceni během 2 týdnů (14 dnů) před registrací
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s lokálně recidivujícím nebo radiologickým průkazem metastatického onemocnění. Lokálně recidivující onemocnění nesmí být přístupné resekci s kurativním záměrem.
• Měřitelné onemocnění podle pokynů RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor).
• HER2-negativní pacienti lokálním laboratorním testováním (IHC 0 nebo 1+ barvení, IHC 2+ barvení, ale in situ hybridizace negativní, nebo in situ hybridizace negativní).
• Před registrací pacienta je vyžadováno testování ER a PgR z místní laboratoře
• Pro rameno I: jsou vyžadovány alespoň dvě linie předchozí endokrinní terapie (v adjuvantní a/nebo metastatické léčbě). U metastatického onemocnění jsou povoleny až dvě předchozí cytotoxické chemoterapie (je povolena předchozí adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapie).
• Pro rameno II: jsou povoleny až 2 předchozí režimy cytotoxické chemoterapie pro léčbu metastatického nebo lokálně recidivujícího karcinomu prsu.

• Kompletní radiologické měření nádoru do 4 týdnů (28 dní) před registrací:

  • Hrudník: CT vyšetření s intravenózním kontrastem, pokud kontrast není lékařsky kontraindikován nebo MRI
  • Břicho: CT vyšetření s intravenózním nebo perorálním kontrastem, pokud kontrast není lékařsky kontraindikován nebo MRI
  • Mozek: CT nebo MRI
  • Kost: Scintigrafie kostí celého těla
• Pacienti musí splnit následující laboratorní kritéria do 2 týdnů (14 dnů) před registrací:
• Hematologie
• Počet neutrofilů > 1200/mm3
• Počet krevních destiček > 100 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 90 g/l
• Biochemie
• AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je zvýšení transamináz způsobeno onemocněním
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• Sérový draslík, sodík, hořčík, fosfor a vápník v normálních limitech pro instituci
• Sérový albumin ≥ LLN nebo 30 g/l
• Klinicky euthyroidní funkce (TSH a volný T4). (Pacientům je povoleno dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy).
• Hodnocení LVEF (2-D echokardiogram nebo sken MUGA) provedené během 6 týdnů před registrací, ukazující hodnotu LVEF > 50 %
• Elektrokardiogram provedený do 1 týdne před registrací (podrobnosti o nálezech na elektrokardiogramu, které nejsou přijatelné pro účast ve studii, jsou uvedeny v části Kritéria vyloučení)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací a musí souhlasit s vhodnou metodou prevence otěhotnění.
• Pacient by měl mít k dispozici archivní vzorek nádoru pro potvrzení stavu HER2, estrogenu a progesteronu centrální laboratoří.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
• Pacienti, kteří potřebují kyselinu valproovou pro jakýkoli jiný zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou panobinostatem
• Pacienti, kteří v posledních 4 týdnech před registrací podstoupili systémovou protinádorovou léčbu (cytotoxická chemoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, monoklonální protilátka nebo biologická léčba) nebo zkoumanou látku (6 týdnů u nitrosomočovin a mitomycinu; 2 týdny u kapecitabinu)
• Pacienti, kteří v posledních 4 týdnech před registrací podstoupili radioterapii na ≥ 25 % kostní dřeně; lokální radioterapie je povolena, avšak všechny nedávno ozářené léze by neměly být zahrnuty do hodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti, kteří v posledních 4 týdnech před registrací dostávali předchozí zkoumané látky
• Pacienti s neřešeným průjmem ≥CTCAE stupně 1
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního panobinostatu
• Srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:
• Kompletní blokáda levého raménka nebo obligátní použití kardiostimulátoru nebo vrozený syndrom dlouhého QT nebo anamnéza nebo přítomnost komorových tachyarytmií nebo klinicky významné klidové bradykardie (<50 tepů za minutu) nebo QTcF > 450 ms při screeningu EKG nebo blokády pravého raménka a levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
• Přítomnost nestabilní fibrilace síní (frekvence komorové odpovědi > 100 bpm). Pacienti se stabilní fibrilací síní jsou povoleni ve studii za předpokladu, že nesplňují další kritéria pro vyloučení srdce
• Angina pectoris nebo akutní IM v anamnéze do 6 měsíců od registrace
• Městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
• Historie nevysvětlitelné synkopy
• Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. kardiomyopatie, onemocnění srdečních tepen, nekontrolovaná hypertenze nebo anamnéza špatné kompliance s antihypertenzním režimem)
• Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, nevysvětlitelná synkopa nebo nevysvětlitelná náhlá smrt
• Akutní nebo chronické onemocnění jater nebo ledvin
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, aktivní neléčená nebo nekontrolovaná infekce, chronická obstrukční nebo chronická restriktivní plicní nemoc včetně klidové dyspnoe z jakékoli příčiny), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Současné užívání léků s rizikem způsobení torsades de pointes tam, kde takové léčby nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studovaného léku
• Mozkové metastázy, pokud pacient nebyl randomizován do studie alespoň 90 dní po dokončení mozkové radioterapie a/nebo chirurgického zákroku bez radiologického nebo funkčního důkazu progresivních mozkových metastáz a bez kortikosteroidů nad dávkou 7,5 mg prednisonu nebo ekvivalentu; Současná radioterapie mozkových metastáz není povolena
• Klinicky významná akumulace tekutin ve třetím prostoru
• Současné podávání bifosfonátů, pokud není zahájeno před vstupem do studie (nejméně 4 týdny před registrací pacienta)
• Těhotná (tj. pozitivní test na beta-lidský choriový gonadotropin) nebo kojící pacientka
• Neschopnost polykat perorální léky
• Neochota použít metodu nehormonální antikoncepce s dvojitou bariérou. Antikoncepce musí být používána během studie a 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas