Studio della monoterapia con Panobinostat nelle donne con carcinoma mammario localmente ricorrente o metastatico HER2-negativo

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
• Donne ≥ 18 anni
• Pazienti con un performance status ECOG di ≤ 2 valutato entro 2 settimane (14 giorni) prima della registrazione
• Carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente con evidenza radiologica o recidivante locale di malattia metastatica. La malattia localmente ricorrente non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo.
• Malattia misurabile secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor).
• Pazienti HER2-negativi mediante test di laboratorio locali (colorazione IHC 0 o 1+, colorazione IHC 2+ ma ibridazione in situ negativa o ibridazione in situ negativa).
• È richiesto il test ER e PgR da un laboratorio locale prima della registrazione del paziente
• Per il braccio I: sono necessarie almeno due linee di terapia endocrina precedente (in setting adiuvante e/o metastatico). Nel contesto metastatico sono consentite fino a due precedenti chemioterapie citotossiche (è consentita una precedente chemioterapia adiuvante e neoadiuvante).
• Per il braccio II: sono consentiti fino a 2 precedenti regimi di chemioterapia citotossica per il trattamento del carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente.

• Misurazione radiologica completa del tumore entro 4 settimane (28 giorni) prima della registrazione:

  • Torace: TAC con contrasto endovenoso se il contrasto non è controindicato dal punto di vista medico o RM
  • Addome: TAC con contrasto endovenoso o orale se il contrasto non è controindicato dal punto di vista medico o RM
  • Cervello: TAC o risonanza magnetica
  • Osso: scintigrafia ossea di tutto il corpo
• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio entro 2 settimane (14 giorni) prima della registrazione:
• Ematologia
• Conta dei neutrofili > 1200/mm3
• Conta piastrinica > 100.000/mm3
• Emoglobina ≥ 90 g/L
• Biochimica
• AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se l'innalzamento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
• Potassio, sodio, magnesio, fosforo e calcio sierici entro i limiti normali per l'istituzione
• Albumina sierica ≥ LLN o 30 g/L
• Funzione clinicamente eutiroideo (TSH e T4 libero). (I pazienti possono ricevere integratori di ormoni tiroidei per trattare l'ipotiroidismo sottostante).
• Valutazione LVEF (ecocardiogramma 2-D o MUGA scan) eseguita entro 6 settimane prima della registrazione, che mostra un valore LVEF > 50%
• Elettrocardiogramma eseguito entro 1 settimana prima della registrazione (i dettagli sui risultati dell'elettrocardiogramma che non sono accettabili per la partecipazione allo studio sono riportati nella sezione Criteri di esclusione)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione e accettare un metodo appropriato di prevenzione della gravidanza.
• Il paziente deve avere a disposizione un campione di tumore archiviato per la conferma dello stato di HER2, estrogeni e progesterone da parte del laboratorio centrale.

Criteri di esclusione:

• Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
• Pazienti che necessitano di acido valproico per qualsiasi altra condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia citotossica, terapia endocrina, terapia mirata, anticorpi monoclonali o terapia biologica) o agenti sperimentali nelle ultime 4 settimane prima della registrazione (6 settimane per nitrosourea e mitomicina; 2 settimane per capecitabina)
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a ≥ 25% del midollo osseo nelle ultime 4 settimane prima della registrazione; la radioterapia locale è consentita, tuttavia tutte le lesioni irradiate di recente non devono essere incluse nella valutazione della malattia misurabile.
• Pazienti che hanno ricevuto agenti sperimentali precedenti nelle ultime 4 settimane prima della registrazione
• Pazienti con diarrea irrisolta ≥CTCAE grado 1
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di panobinostat orale
• Anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:
• Blocco di branca sinistro completo o uso obbligato di un pacemaker cardiaco o sindrome congenita del QT lungo o anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari o bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto) o QTcF > 450 msec all'ECG di screening o blocco di branca destra e emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Presenza di fibrillazione atriale instabile (frequenza di risposta ventricolare >100 bpm). I pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammessi nello studio a condizione che non soddisfino gli altri criteri di esclusione cardiaca
• Storia precedente di angina pectoris o infarto del miocardio acuto entro 6 mesi dalla registrazione
• Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
• Storia di sincope inspiegabile
• Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, malattia dell'arteria cardiaca, ipertensione incontrollata o storia di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
• Storia familiare di sindrome del QT lungo, sincope inspiegabile o morte improvvisa inspiegabile
• Patologie epatiche o renali acute o croniche
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete mellito non controllato, infezione attiva non trattata o non controllata, broncopneumopatia cronica ostruttiva o cronica restrittiva inclusa la dispnea a riposo per qualsiasi causa) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Uso concomitante di farmaci con un rischio di causare torsioni di punta in cui tali trattamenti non possono essere interrotti o passati a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
• Metastasi cerebrali, a meno che il paziente non sia stato randomizzato nello studio almeno 90 giorni dal completamento della radioterapia cerebrale e/o della chirurgia senza evidenza radiologica o funzionale di metastasi cerebrali progressive e senza corticosteroidi al di sopra della dose di 7,5 mg di prednisone o equivalente; Non è consentita alcuna radioterapia concomitante per le metastasi cerebrali
• Accumulo di fluidi nel terzo spazio clinicamente significativo
• Bifosfonati concomitanti a meno che non siano iniziati prima dell'ingresso nello studio (almeno 4 settimane prima della registrazione del paziente)
• Paziente in gravidanza (ossia, positivo al test della beta-gonadotropina corionica umana) o che allatta
• Incapace di ingoiare farmaci per via orale
• Non disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite a doppia barriera non ormonale. La contraccezione deve essere utilizzata durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile