Studie av Panobinostat monoterapi hos kvinnor med HER2-negativ lokalt återkommande eller metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella studierelaterade procedurer
• Kvinnor ≥ 18 år
• Patienter med en ECOG-prestandastatus på ≤ 2 utvärderade inom 2 veckor (14 dagar) före registrering
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer med lokalt återkommande eller radiologiska tecken på metastaserande sjukdom. Lokalt återkommande sjukdomar får inte vara mottagliga för resektion med kurativ avsikt.
• Riktlinjer för mätbar sjukdom per RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)
• HER2-negativa patienter genom lokal laboratorietestning (IHC 0 eller 1+ färgning, IHC 2+ färgning men in situ hybridisering negativ, eller in situ hybridisering negativ).
• ER- och PgR-test från ett lokalt laboratorium krävs före patientregistrering
• För arm I: minst två rader av tidigare endokrin behandling (i adjuvanta och/eller metastaserande inställningar) krävs. Upp till två tidigare cytotoxiska kemoterapier är tillåtna i metastaserande miljö (tidigare adjuvant och neoadjuvant kemoterapi är tillåtet).
• För arm II: upp till 2 tidigare cytotoxiska kemoterapiregimer för behandling av metastaserad eller lokalt återkommande bröstcancer är tillåtna.

• Fullständig radiologisk tumörmätning inom 4 veckor (28 dagar) före registrering:

  • Bröstkorg: CT-skanning med intravenös kontrast om kontrasten inte är medicinskt kontraindicerad eller MRT
  • Buken: CT-skanning med intravenös eller oral kontrast om kontrasten inte är medicinskt kontraindicerad eller MRT
  • Hjärna: CT-skanning eller MR
  • Ben: Helkroppsscintigrafi
• Patienter måste uppfylla följande laboratoriekriterier inom 2 veckor (14 dagar) före registrering:
• Hematologi
• Neutrofilantal > 1200/mm3
• Trombocytantal > 100 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 90 g/L
• Biokemi
• AST/SGOT och ALT/SGPT ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN om transaminashöjningen beror på sjukdomsinblandning
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 50 ml/min
• Serumkalium, natrium, magnesium, fosfor och kalcium inom normala gränser för institutionen
• Serumalbumin ≥ LLN eller 30g/L
• Kliniskt eutyroidfunktion (TSH och fritt T4). (Patienter tillåts att få sköldkörtelhormontillskott för att behandla underliggande hypotyreos).
• LVEF-bedömning (2-D ekokardiogram eller MUGA-skanning) utförd inom 6 veckor före registrering, som visar ett LVEF-värde > 50 %
• Elektrokardiogram utfört inom 1 vecka före registrering (detaljer om fynd på elektrokardiogrammet som inte är acceptabla för att delta i studien rapporteras i avsnittet Exklusionskriterier)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering och samtycka till lämplig metod för att förebygga graviditet.
• Patienten bör ha ett arkiverat tumörprov tillgängligt för bekräftelse av HER2-, östrogen- och progesteronstatus av det centrala labbet.

Exklusions kriterier:

• Tidigare HDAC, DAC, HSP90-hämmare eller valproinsyra för behandling av cancer
• Patienter som behöver valproinsyra för något annat medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före den första panobinostatbehandlingen
• Patienter som tidigare har fått systemisk anti-cancerbehandling (cytotoxisk kemoterapi, endokrin terapi, riktad terapi, monoklonal antikropp eller biologisk terapi) eller prövningsmedel inom de senaste 4 veckorna före registrering (6 veckor för nitrosoureas och mitomycin; 2 veckor för capecitabin)
• Patienter som tidigare fått strålbehandling till ≥ 25 % av benmärgen inom de senaste 4 veckorna före registreringen; lokal strålbehandling är tillåten men alla nyligen bestrålade lesioner bör inte inkluderas i den mätbara sjukdomsbedömningen.
• Patienter som tidigare har fått prövningsmedel inom de senaste 4 veckorna före registreringen
• Patienter med olöst diarré ≥CTCAE grad 1
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral panobinostat
• Historik med hjärtdysfunktion inklusive något av följande:
• Komplett vänstra grenblock eller obligatorisk användning av en pacemaker eller medfödda långt QT-syndrom eller historia eller närvaro av ventrikulära takyarytmier eller kliniskt signifikant vilobradykardi (<50 slag per minut) eller QTcF > 450 msek på screening-EKG eller höger grenblock och vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
• Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulär svarsfrekvens >100 slag per minut). Patienter med stabilt förmaksflimmer är tillåtna i studien förutsatt att de inte uppfyller de andra uteslutningskriterierna för hjärtat
• Tidigare angina pectoris eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader efter registrering
• Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
• Historia om oförklarlig synkope
• Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. kardiomyopati, hjärtartärsjukdom, okontrollerad hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
• Familjehistoria med långt QT-syndrom, oförklarlig synkope eller oförklarlig plötslig död
• Akut eller kronisk lever- eller njursjukdom
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes mellitus, aktiv obehandlad eller okontrollerad infektion, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungsjukdom inklusive dyspné i vila oavsett orsak) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Samtidig användning av läkemedel med risk att orsaka torsades de pointes där sådana behandlingar inte kan avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas
• Hjärnmetastaser, såvida inte patienten randomiserats i studien minst 90 dagar efter avslutad hjärnstrålbehandling och/eller operation utan röntgenologiska eller funktionella tecken på progressiva hjärnmetastaser, och avstängd kortikosteroider över dosen 7,5 mg prednison eller motsvarande; Ingen samtidig strålbehandling för hjärnmetastaser är tillåten
• Kliniskt signifikant vätskeansamling i tredje utrymmet
• Samtidiga bifosfonater såvida de inte påbörjas före studiestart (minst 4 veckor före patientregistrering)
• Gravid (d.v.s. positivt beta-humant koriongonadotropintest) eller ammande patient
• Kan inte svälja orala mediciner
• Inte villig att använda en dubbelbarriärmetod för icke-hormonell preventivmedel. Preventivmedel måste användas under studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge ett tillförlitligt informerat samtycke