Badanie monoterapii panobinostatem u kobiet z HER2-ujemnym miejscowo nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed procedurami związanymi z badaniem
• Kobiety ≥ 18 lat
• Pacjenci ze stanem sprawności ECOG ≤ 2 oceniani w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed rejestracją
• Rak piersi potwierdzony histologicznie lub cytologicznie z miejscowo nawrotowymi lub radiologicznymi objawami przerzutów. Miejscowo nawracająca choroba nie może nadawać się do resekcji z zamiarem wyleczenia.
• Mierzalna choroba zgodnie z wytycznymi RECIST (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych).
• Pacjenci HER2-ujemni na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych (barwienie IHC 0 lub 1+, barwienie IHC 2+, ale wynik hybrydyzacji in situ jest ujemny lub wynik hybrydyzacji in situ jest ujemny).
• Przed rejestracją pacjenta wymagane są testy ER i PgR z lokalnego laboratorium
• Ramię I: wymagane są co najmniej dwie linie wcześniejszej terapii hormonalnej (w leczeniu uzupełniającym i/lub przerzutowym). W przypadku przerzutów dozwolone są maksymalnie dwie wcześniejsze chemioterapie cytotoksyczne (dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adiuwantowa i neoadiuwantowa).
• Ramię II: dozwolone są do 2 wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu raka piersi z przerzutami lub miejscowej wznowy.

• Pełne badanie radiologiczne guza w ciągu 4 tygodni (28 dni) przed rejestracją:

  • Klatka piersiowa: tomografia komputerowa z dożylnym podaniem kontrastu, jeśli kontrast nie jest przeciwwskazany medycznie lub MRI
  • Brzuch: tomografia komputerowa z kontrastem dożylnym lub ustnym, jeśli kontrast nie jest przeciwwskazany medycznie lub MRI
  • Mózg: tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny
  • Kości: Scyntygrafia kości całego ciała
• Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed rejestracją:
• Hematologia
• Liczba neutrofilów > 1200/mm3
• Liczba płytek > 100 000/mm3
• Hemoglobina ≥ 90 g/l
• Biochemia
• AspAT/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz jest spowodowane zajęciem choroby
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
• Stężenie potasu, sodu, magnezu, fosforu i wapnia w surowicy mieści się w normie dla danej instytucji
• Albumina surowicy ≥ DGN lub 30 g/l
• Kliniczna eutyreoza (TSH i wolna T4). (Pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy).
• Ocena LVEF (echokardiogram 2-D lub skan MUGA) przeprowadzona w ciągu 6 tygodni przed rejestracją, wykazująca wartość LVEF > 50%
• Elektrokardiogram wykonany w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją (szczegóły dotyczące wyników elektrokardiogramu, które nie są akceptowane do udziału w badaniu, podano w sekcji Kryteria wykluczenia)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją i wyrazić zgodę na odpowiedni sposób zapobiegania ciąży.
• Pacjent powinien mieć dostępną archiwalną próbkę guza do potwierdzenia statusu HER2, estrogenu i progesteronu przez laboratorium centralne.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze HDAC, DAC, inhibitory HSP90 lub kwas walproinowy w leczeniu raka
• Pacjenci, którzy potrzebują kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek innego schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym podaniem panobinostatu
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (chemioterapię cytotoksyczną, terapię hormonalną, terapię celowaną, przeciwciała monoklonalne lub terapię biologiczną) lub badany lek w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rejestracją (6 tygodni dla nitrozomoczników i mitomycyny; 2 tygodnie dla kapecytabiny)
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do ≥ 25% szpiku kostnego w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rejestracją; miejscowa radioterapia jest dozwolona, ​​jednak wszystkie niedawno napromieniane zmiany nie powinny być uwzględniane w mierzalnej ocenie choroby.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej badane środki w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rejestracją
• Pacjenci z nieuleczalną biegunką stopnia ≥ 1. wg CTCAE
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie doustnego panobinostatu
• Historia dysfunkcji serca, w tym którekolwiek z poniższych:
• Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub obowiązkowe użycie rozrusznika serca lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub tachyarytmie komorowe w wywiadzie lub klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (<50 uderzeń na minutę) lub odstęp QTcF > 450 ms w badaniu przesiewowym EKG lub blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej półkuli (blok dwuwiązkowy)
• Obecność niestabilnego migotania przedsionków (częstość odpowiedzi komorowej >100 uderzeń na minutę). Pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków są dopuszczani do badania pod warunkiem, że nie spełniają innych kardiologicznych kryteriów wykluczenia
• Przebyta dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji
• Zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
• Historia niewyjaśnionych omdleń
• Inne istotne klinicznie choroby serca (np. kardiomiopatia, choroba tętnicy serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub złe przestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Występowanie w rodzinie zespołu wydłużonego odstępu QT, niewyjaśnione omdlenie lub niewyjaśniona nagła śmierć
• Ostra lub przewlekła choroba wątroby lub nerek
• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne (np. niekontrolowana cukrzyca, aktywna nieleczona lub niekontrolowana infekcja, przewlekła obturacyjna lub przewlekła restrykcyjna choroba płuc, w tym duszność spoczynkowa z dowolnej przyczyny), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu
• Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wywołania torsades de pointes, gdy takiego leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• przerzuty do mózgu, chyba że pacjent został zrandomizowany do badania co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii mózgu i (lub) zabiegu chirurgicznego bez radiologicznych lub czynnościowych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu i odstawienia kortykosteroidów w dawce powyżej 7,5 mg prednizonu lub równoważnej; Nie jest dozwolona jednoczesna radioterapia przerzutów do mózgu
• Klinicznie istotne nagromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni
• Równoczesne bisfosfoniany, chyba że rozpoczęto je przed włączeniem do badania (co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją pacjenta)
• Pacjentka w ciąży (tj. z dodatnim wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) lub pacjentka karmiąca piersią
• Nie można połykać leków doustnych
• Niechęć do stosowania metody podwójnej bariery niehormonalnej kontroli urodzeń. Podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku należy stosować antykoncepcję.
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody