Studie zur Panobinostat-Monotherapie bei Frauen mit HER2-negativem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Vor allen studienbezogenen Verfahren wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt
• Frauen ≥ 18 Jahre alt
• Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 wurden innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor der Registrierung beurteilt
• Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs mit lokal wiederkehrenden oder radiologischen Hinweisen auf eine metastasierende Erkrankung. Bei einer lokal wiederkehrenden Erkrankung darf eine Resektion mit kurativer Absicht nicht möglich sein.
• Messbare Krankheit gemäß den RECIST-Richtlinien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor).
• HER2-negative Patienten durch lokale Labortests (IHC 0- oder 1+-Färbung, IHC 2+-Färbung, aber In-situ-Hybridisierung negativ oder In-situ-Hybridisierung negativ).
• Vor der Patientenregistrierung sind ER- und PgR-Tests durch ein örtliches Labor erforderlich
• Für Arm I: Es sind mindestens zwei Linien vorheriger endokriner Therapie (im adjuvanten und/oder metastasierten Setting) erforderlich. Bis zu zwei vorherige zytotoxische Chemotherapien sind im metastasierten Umfeld zulässig (vorherige adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig).
• Für Arm II: Bis zu 2 vorherige zytotoxische Chemotherapien zur Behandlung von metastasiertem oder lokal rezidivierendem Brustkrebs sind zulässig.

• Vollständige radiologische Tumorvermessung innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor der Registrierung:

  • Brustkorb: CT-Scan mit intravenösem Kontrastmittel, wenn das Kontrastmittel nicht medizinisch kontraindiziert ist, oder MRT
  • Abdomen: CT-Scan mit intravenösem oder oralem Kontrastmittel, wenn das Kontrastmittel nicht medizinisch kontraindiziert ist, oder MRT
  • Gehirn: CT-Scan oder MRT
  • Knochen: Ganzkörper-Knochenszintigraphie
• Patienten müssen innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor der Registrierung die folgenden Laborkriterien erfüllen:
• Hämatologie
• Neutrophilenzahl von > 1200/mm3
• Thrombozytenzahl von > 100.000/mm3
• Hämoglobin ≥ 90 g/L
• Biochemie
• AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn der Transaminase-Anstieg auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen ist
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• Serumkalium, Natrium, Magnesium, Phosphor und Kalzium innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen
• Serumalbumin ≥ LLN oder 30 g/L
• Klinisch euthyreote Funktion (TSH und freies T4). (Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten.)
• LVEF-Beurteilung (2-D-Echokardiogramm oder MUGA-Scan), die innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung durchgeführt wurde und einen LVEF-Wert > 50 % zeigt
• Elektrokardiogramm, das innerhalb einer Woche vor der Registrierung durchgeführt wurde (Einzelheiten zu Befunden im Elektrokardiogramm, die für die Teilnahme an der Studie nicht akzeptabel sind, finden Sie im Abschnitt „Ausschlusskriterien“).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und einer geeigneten Methode zur Schwangerschaftsverhütung zustimmen.
• Der Patientin sollte eine archivierte Tumorprobe zur Bestätigung des HER2-, Östrogen- und Progesteronstatus durch das Zentrallabor zur Verfügung stehen.

Ausschlusskriterien:

• Frühere HDAC-, DAC-, HSP90-Inhibitoren oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
• Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Panobinostat-Behandlung Valproinsäure wegen einer anderen Erkrankung benötigen
• Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Registrierung (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin; 2 Wochen für Capecitabin) zuvor eine systemische Krebstherapie (zytotoxische Chemotherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, monoklonale Antikörper oder biologische Therapie) oder ein Prüfpräparat erhalten haben
• Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Registrierung zuvor eine Strahlentherapie von ≥ 25 % des Knochenmarks erhalten haben; Lokale Strahlentherapie ist erlaubt, jedoch sollten nicht alle kürzlich bestrahlten Läsionen in die messbare Krankheitsbewertung einbezogen werden.
• Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Registrierung vorherige Prüfpräparate erhalten haben
• Patienten mit ungelöstem Durchfall ≥ CTCAE-Grad 1
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von oralem Panobinostat erheblich beeinträchtigen kann
• Vorgeschichte einer Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden:
• Vollständiger Linksschenkelblock oder obligatorische Verwendung eines Herzschrittmachers oder angeborenes langes QT-Syndrom oder Vorgeschichte oder Vorhandensein von ventrikulären Tachyarrhythmien oder klinisch signifikanter Ruhebradykardie (<50 Schläge pro Minute) oder QTcF > 450 ms im Screening-EKG oder Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Ansprechrate > 100 Schläge pro Minute). Patienten mit stabilem Vorhofflimmern werden in die Studie aufgenommen, sofern sie die anderen kardiologischen Ausschlusskriterien nicht erfüllen
• Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung
• Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
• Vorgeschichte einer ungeklärten Synkope
• Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, Herzarterienerkrankung, unkontrollierter Bluthochdruck oder schlechte Compliance in der Vorgeschichte einer blutdrucksenkenden Therapie)
• Familienanamnese mit langem QT-Syndrom, ungeklärter Synkope oder ungeklärtem plötzlichen Tod
• Akute oder chronische Leber- oder Nierenerkrankung
• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Infektion, chronisch obstruktive oder chronisch restriktive Lungenerkrankung, einschließlich Ruhedyspnoe jeglicher Ursache), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen, wenn solche Behandlungen vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können
• Hirnmetastasen, sofern der Patient nicht mindestens 90 Tage nach Abschluss der Hirnbestrahlung und/oder Operation in die Studie randomisiert wurde und keine radiologischen oder funktionellen Anzeichen einer fortschreitenden Hirnmetastasierung aufweist und keine Kortikosteroide über einer Dosis von 7,5 mg Prednison oder einem Äquivalent erhält; Eine gleichzeitige Strahlentherapie bei Hirnmetastasen ist nicht zulässig
• Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum
• Gleichzeitige Biphosphonate, es sei denn, sie wurden vor Studienbeginn eingeleitet (mindestens 4 Wochen vor der Patientenregistrierung).
• Schwangere (d. h. positiver Beta-Human-Choriongonadotropin-Test) oder stillende Patientin
• Kann orale Medikamente nicht schlucken
• Nicht bereit, eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden. Während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung muss eine Empfängnisverhütung angewendet werden.
• Patienten mit einer erheblichen Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder mit der Unfähigkeit, eine verlässliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen