Undersøgelse af Panobinostat monoterapi hos kvinder med HER2-negativ lokalt tilbagevendende eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke opnået forud for undersøgelsesrelaterede procedurer
• Kvinder ≥ 18 år
• Patienter med en ECOG-præstationsstatus på ≤ 2 vurderet inden for 2 uger (14 dage) før registrering
• Histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft med lokalt tilbagevendende eller radiologisk tegn på metastatisk sygdom. Lokalt tilbagevendende sygdom må ikke være modtagelig for resektion med helbredende hensigt.
• Målbar sygdom pr. RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) retningslinjer
• HER2-negative patienter ved lokal laboratorietestning (IHC 0 eller 1+ farvning, IHC 2+ farvning men in situ hybridisering negativ eller in situ hybridisering negativ).
• ER- og PgR-test fra et lokalt laboratorium er påkrævet før patientregistrering
• For arm I: mindst to linjer med forudgående endokrin behandling (i adjuverende og/eller metastatiske indstillinger) er påkrævet. Op til to tidligere cytotoksiske kemoterapier er tilladt i metastaserende omgivelser (forudgående adjuverende og neoadjuverende kemoterapi er tilladt).
• For arm II: op til 2 tidligere cytotoksiske kemoterapiregimer til behandling af metastatisk eller lokalt tilbagevendende brystkræft er tilladt.

• Fuldfør radiologisk tumormåling inden for 4 uger (28 dage) før registrering:

  • Bryst: CT-skanning med intravenøs kontrast, hvis kontrasten ikke er medicinsk kontraindiceret eller MR
  • Abdomen: CT-scanning med intravenøs eller oral kontrast, hvis kontrasten ikke er medicinsk kontraindiceret eller MR
  • Hjerne: CT-scanning eller MR
  • Knogle: Hele kroppen Knoglescintigrafi
• Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier inden for 2 uger (14 dage) før registrering:
• Hæmatologi
• Neutrofiltal på > 1200/mm3
• Blodpladetal på > 100.000/mm3
• Hæmoglobin ≥ 90 g/L
• Biokemi
• AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN, hvis transaminaseforhøjelsen skyldes sygdomsinvolvering
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Serum kalium, natrium, magnesium, phosphor og calcium inden for normale grænser for institutionen
• Serumalbumin ≥ LLN eller 30g/L
• Klinisk euthyreoideafunktion (TSH og fri T4). (Patienter har tilladelse til at modtage skjoldbruskkirtelhormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme).
• LVEF-vurdering (2-D ekkokardiogram eller MUGA-scanning) udført inden for 6 uger før registrering, som viser en LVEF-værdi > 50 %
• Elektrokardiogram udført inden for 1 uge før registrering (detaljer om resultater på elektrokardiogrammet, som ikke er acceptable for deltagelse i undersøgelsen, er rapporteret i afsnittet Eksklusionskriterier)
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før registrering og acceptere en passende metode til graviditetsforebyggelse.
• Patienten skal have en arkivtumorprøve tilgængelig til bekræftelse af HER2-, østrogen- og progesteronstatus af det centrale laboratorium.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere HDAC, DAC, HSP90 hæmmere eller valproinsyre til behandling af cancer
• Patienter, der har brug for valproinsyre for enhver anden medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første panobinostat-behandling
• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerbehandling (cytotoksisk kemoterapi, endokrin behandling, målrettet behandling, monoklonalt antistof eller biologisk behandling) eller forsøgsmiddel inden for de sidste 4 uger før registrering (6 uger for nitrosoureas og mitomycin; 2 uger for capecitabin)
• Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling til ≥ 25 % af knoglemarven inden for de sidste 4 uger før registrering; lokal strålebehandling er tilladt, men alle nyligt bestrålede læsioner bør ikke inkluderes i den målbare sygdomsvurdering.
• Patienter, der har modtaget tidligere forsøgsmidler inden for de sidste 4 uger før registrering
• Patienter med uafklaret diarré ≥CTCAE grad 1
• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller mave-tarm-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral panobinostat
• Anamnese med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:
• Fuldstændig venstre grenblok eller obligatorisk brug af en pacemaker eller medfødt langt QT-syndrom eller historie eller tilstedeværelse af ventrikulære takyarytmier eller klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 slag i minuttet) eller QTcF > 450 msek på screenings-EKG eller højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
• Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær responsrate >100 bpm). Patienter med stabilt atrieflimren er tilladt i undersøgelsen, forudsat at de ikke opfylder de øvrige hjerteeksklusionskriterier
• Tidligere angina pectoris eller akut MI inden for 6 måneder efter registrering
• Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
• Historie om uforklarlig synkope
• Andre klinisk signifikante hjertesygdomme (f. kardiomyopati, hjertearteriesygdom, ukontrolleret hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Familiehistorie med lang QT-syndrom, uforklarlig synkope eller uforklarlig pludselig død
• Akut eller kronisk lever- eller nyresygdom
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret infektion, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungesygdom, herunder dyspnø i hvile uanset årsag), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes, hvor sådanne behandlinger ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studielægemidlet
• Hjernemetastaser, medmindre patienten er randomiseret på studiet mindst 90 dage efter afslutning af hjernestrålebehandling og/eller operation uden radiologiske eller funktionelle tegn på progressive hjernemetastaser, og fra kortikosteroider over dosis på 7,5 mg prednison eller tilsvarende; Ingen samtidig strålebehandling til hjernemetastaser er tilladt
• Klinisk signifikant væskeakkumulering i tredje rum
• Samtidige bifosfonater, medmindre de er påbegyndt før studiestart (mindst 4 uger før patientregistrering)
• Gravid (dvs. positiv beta-human choriongonadotropintest) eller ammende patient
• Ude af stand til at sluge oral medicin
• Ikke villig til at bruge en dobbeltbarrieremetode til ikke-hormonel prævention. Prævention skal anvendes under undersøgelsen og i 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter med en betydelig historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give et pålideligt informeret samtykke