Mozkový neurotrofický faktor jako prediktor odpovědi na léčbu u bipolární deprese a mánie

Existují spolehlivé důkazy, že kvetiapin je účinný při léčbě manických a depresivních epizod spojených s bipolární poruchou (BD) (Yatham et al 2006). Avšak ani s vývojem nových účinných léčebných možností ne všichni pacienti reagují na dostupnou léčbu. Biologické markery byly zkoumány jako prediktory odpovědi na léčbu a remise symptomů. To by částečně vysvětlovalo rozdíly jednotlivců v odpovědi na léčbu, přičemž by se vzala v úvahu genetická variabilita plus faktory prostředí ovlivňující specifické biologické markery. Potenciálním biologickým markerem odpovědi na léčbu u BD by byly hladiny neurotrofinů, protože ty jsou ve skutečnosti během epizod akutní nálady změněny (Cunha et al 2006). Mezi neurotrofiny se opakovaně a soustavně uvádí, že neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF) je spojen s fyziopatologií BD (Post 2007). Kromě toho léky, o kterých je známo, že jsou účinné při BD, jako lithium a divalproex, zvyšují hladiny BDNF. Různé zdroje důkazů poskytují podporu pro změnu BDNF u poruch nálady:

• Pacienti s velkou depresivní poruchou vykazovali nižší hladiny BDNF a léčba antidepresivy vrátila tyto hladiny zpět do normálu. (Gonul et al 2005).
• Studie s mozkovou tkání (post-mortem) ukázaly, že hladiny BDNF byly sníženy pouze u těch, kteří neužívali antidepresiva. (Karege a kol. 2002).
• Polymorfismus genu BDNF byl spojen s odpovědí na léčbu lithiem během udržovací fáze. (Rybakowski et al. 2005).
• Naše skupina ukázala, že hladiny BDNF jsou sníženy během mánie a deprese, ale ne během remise (Cunha et al. 2006, Machado-Vieira et al. 2007). Zdá se tedy, že BDNF se účastní mechanismů akutních epizod nálad.
• Léčba stabilizátory nálady, jako je lithium a divalproex, zvyšuje hladiny BDNF (Frey et al. 2006).

Predikce odpovědi na léčbu drogami na základě variací v genetickém složení je rychle rostoucí oblastí. Nicméně jen málo studií zkoumalo souvislost mezi jednonukleotidovými polymorfismy a lékovou odpovědí u bipolární poruchy. Design této studie nabízí jedinečnou příležitost prozkoumat genetické prediktory lékové odpovědi. Zajímavé je, že jednonukleotidový polymorfismus na nukleotidu 196 (G/A) v lidském genu BDNF na kodonu 66 (Val66Met) je v rodinných studiích spojován s predispozicí k BD (Rybakowski a kol. 2006, Green a kol. 2006 ). U lidí tento polymorfismus způsobuje substituci valinu za methionin v proteinu proBDNF a snižuje přenos a sekreci proteinu BDNF. To je relevantní, protože se odhaduje, že 20-30 % lidské populace je heterozygotních pro Met polymorfismus BDNF. Kromě toho existují konzistentní nálezy v BD týkající se asociace Val66Met polymorfismu genu BDNF s prefrontální kognitivní poruchou, což bylo nedávno potvrzeno u velkého vzorku bipolárních subjektů (Rybakowski et al 2006). Kromě toho průřezové studie ukázaly, že polymorfismus genu BDNF (Val66Met) byl spojen s odpovědí na profylaxi lithiem, ale zjištění nebyla univerzální (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006). K potvrzení těchto zjištění je však zapotřebí prospektivních studií. Je možné, že jediný polymorfismus genu BDNF by měl negativní dopad na hladiny BDNF a následně negativní dopad na odpověď na léčbu.

Navzdory konzistentním důkazům o změnách hladin BDNF během epizod nálady a léčby zůstává jeden důležitý aspekt neznámý: Zda je změna hladin BDNF nutná pro odpověď na léčbu a zda k velikosti změny dochází spolu s odpovědí na léčbu a ústupem symptomů.

Hypotézou tohoto projektu je, že ti pacienti, kteří mají dobrou odezvu na léčbu, jsou titíž pacienti, kteří vykazují větší zvýšení hladin BDNF dříve v průběhu léčby a u kterých je méně pravděpodobné, že budou prezentovat polymorfismus genu BDNF. Vzhledem k této souvislosti se snažíme prospektivně vyšetřit hladiny BDNF u pacientů s BD před, během a po léčbě kvetiapinem a porovnat měření s odpovědí na léčbu, jak je indikováno remisí symptomů. Naším cílem je také prozkoumat polymorfismus genu BDNF (Val66Met) a jeho korelaci se sérovými hladinami BDNF a léčebnou odpovědí.