Мозговой нейротрофический фактор как предиктор ответа на лечение при биполярной депрессии и мании

Имеются убедительные доказательства того, что кветиапин эффективен при лечении маниакальных и депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством (БР) (Yatham et al 2006). Однако даже при разработке новых эффективных вариантов лечения не все пациенты реагируют на доступные методы лечения. Биологические маркеры исследовались как предикторы ответа на лечение и ремиссии симптомов. Это могло бы частично объяснить индивидуальные различия в реакции на лечение, принимая во внимание генетическую изменчивость плюс факторы окружающей среды, влияющие на конкретные биологические маркеры. Потенциальным биологическим маркером ответа на лечение при БАР могут быть уровни нейротрофинов, поскольку они фактически изменяются во время острых эпизодов настроения (Cunha et al 2006). Среди нейротрофинов нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) неоднократно и постоянно связывался с физиопатологией BD (Post 2007). Кроме того, лекарства, которые, как известно, эффективны при БАР, такие как литий и дивалпроекс, повышают уровень BDNF. Различные источники данных подтверждают изменение BDNF при расстройствах настроения:

• Пациенты с большим депрессивным расстройством показали более низкие уровни BDNF, и лечение антидепрессантами вернуло эти уровни к норме. (Гонул и др., 2005).
• Исследования мозговой ткани (вскрытие) показали, что уровень BDNF снижался только у тех, кто не принимал антидепрессанты. (Кареге и др., 2002).
• Полиморфизм гена BDNF был связан с реакцией на лечение литием в поддерживающей фазе. (Рыбаковски и др., 2005).
• Наша группа показала, что уровни BDNF снижаются во время мании и депрессии, но не во время ремиссии (Cunha et al., 2006, Machado-Vieira et al., 2007). Следовательно, BDNF, по-видимому, участвует в механизмах острых эпизодов настроения.
• Лечение стабилизаторами настроения, такими как литий и дивалпроекс, повышает уровень BDNF (Frey et al., 2006).

Прогнозирование ответа на медикаментозное лечение на основе вариаций генетической структуры является быстро развивающейся областью. Однако в нескольких исследованиях изучалась связь между полиморфизмом одиночных нуклеотидов и реакцией на лекарства при биполярном расстройстве. Дизайн этого исследования предлагает уникальную возможность изучить генетические предикторы ответа на лекарство. Интересно, что однонуклеотидный полиморфизм в нуклеотиде 196 (G/A) гена BDNF человека в кодоне 66 (Val66Met), как сообщалось, связан с предрасположенностью к BD в семейных исследованиях (Rybakowski et al 2006, Green et al 2006). ). У людей этот полиморфизм приводит к замене валина на метионин в белке proBDNF и снижает перенос и секрецию белка BDNF. Это имеет значение, поскольку было подсчитано, что 20-30% человеческой популяции гетерозиготны по полиморфизму Met BDNF. Кроме того, при ББ имеются последовательные данные об ассоциации полиморфизма Val66Met гена BDNF с префронтальными когнитивными нарушениями, что недавно было подтверждено на большой выборке пациентов с биполярным расстройством (Rybakowski et al 2006). Кроме того, перекрестные исследования показали, что полиморфизм гена BDNF (Val66Met) был связан с реакцией на профилактику литием, но результаты не были универсальными (Rybakowski et al 2005, Masui et al 2006). Однако для подтверждения этих выводов необходимы проспективные исследования. Не исключено, что единичный полиморфизм гена BDNF оказывал бы негативное влияние на уровень BDNF и, следовательно, негативное влияние на ответ на лечение.

Несмотря на последовательные доказательства изменений уровней BDNF во время эпизодов настроения и лечения, один важный аспект остается неизвестным: требуется ли изменение уровней BDNF для ответа на лечение и происходит ли величина изменения в зависимости от ответа на лечение и ремиссии симптомов.

Гипотеза этого проекта заключается в том, что те пациенты, которые имеют хороший ответ на лечение, — это те же пациенты, у которых наблюдается большее повышение уровня BDNF в начале курса лечения, и у которых менее вероятно проявление полиморфизма гена BDNF. Учитывая этот контекст, мы стремимся проспективно исследовать уровни BDNF у пациентов с БАР до, во время и после лечения кветиапином и сравнивать показатели с ответом на лечение, о чем свидетельствует ремиссия симптомов. Мы также стремимся исследовать полиморфизм гена BDNF (Val66Met) и его корреляцию с уровнями BDNF в сыворотке и ответом на лечение.