双極性うつ病および躁病における治療反応の予測因子としての脳由来神経栄養因子

クエチアピンが双極性障害 (BD) に関連する躁うつ病エピソードの治療に有効であるという確かな証拠があります (Yatham et al 2006)。 しかし、効果的な新しい治療法が開発されたとしても、すべての患者が利用可能な治療法に反応するわけではありません。 生物学的マーカーは、治療に対する反応および症状の寛解の予測因子として研究されてきました。 これは、遺伝的多様性に加えて、特定の生物学的マーカーに影響を与える環境要因を考慮すると、治療に対する反応における個人差の一部を説明することになるでしょう。 BDにおける治療に対する応答の潜在的な生物学的マーカーは、ニューロトロフィンのレベルであろう。実際、ニューロトロフィンは急性気分エピソード中に変化するからである(Cunha et al 2006)。 ニューロトロフィンの中でも、脳由来神経栄養因子 (BDNF) は、BD の生理病理学に関連していることが繰り返しかつ一貫して報告されています (2007 年以降)。 さらに、リチウムやジバルプロエクスなど、BD に効果があることが知られている薬剤は、BDNF レベルを上昇させます。 さまざまな証拠が、気分障害における BDNF の変化を裏付けています。

• 大うつ病性障害患者はBDNFレベルが低下しており、抗うつ薬による治療によりBDNFレベルが正常に回復しました。 (Gonul et al 2005)。
• 脳組織（死後）を用いた研究では、抗うつ薬を服用していない人でのみBDNFレベルが低下していることが示されました。 (Karege et al 2002)。
• BDNF 遺伝子の多型は、維持期のリチウム治療に対する反応と関連していました。 (Rybakowski et al. 2005)。
• 私たちのグループは、BDNF レベルが躁状態とうつ病では低下するが、寛解時には低下しないことを示しました (Cunha et al. 2006、Machado-Vieira et al. 2007)。 したがって、BDNF は急性気分エピソードのメカニズムに関与していると考えられます。
• リチウムやジバルプロエクスなどの気分安定剤による治療は、BDNF レベルを上昇させます (Frey et al. 2006)。

遺伝子構造の変化に基づく薬物治療反応の予測は、急速に成長している分野です。 しかし、双極性障害における一塩基多型と薬物反応との関連を調べた研究はほとんどありません。 この研究のデザインは、薬物反応の遺伝的予測因子を調べるユニークな機会を提供します。 興味深いことに、ヒト BDNF 遺伝子のコドン 66 (Val66Met) のヌクレオチド 196 (G/A) における一塩基多型は、家族ベースの研究において BD の素因と関連していることが報告されている (Rybakowski et al 2006、Green et al 2006) ）。 ヒトでは、この多型により、proBDNF タンパク質にバリンからメチオニンへの置換が生じ、BDNF タンパク質の輸送と分泌が減少します。 ヒト集団の 20 ～ 30% が BDNF の Met 多型についてヘテロ接合性であると推定されているため、これは関連性があります。 さらに、BD には BDNF 遺伝子の Val66Met 多型と前頭前野認知障害との関連に関する一貫した所見があり、これは双極性障害患者の大規模なサンプルで最近確認されました (Rybakowski et al 2006)。 さらに、横断研究では、BDNF 遺伝子（Val66Met）の多型がリチウム予防に対する反応と関連していることが示されたが、その結果は普遍的ではなかった（Rybakowski et al 2005、Masui et al 2006）。 ただし、これらの結果を確認するには前向き研究が必要です。 BDNF 遺伝子の単一多型が BDNF レベルに悪影響を及ぼし、その結果、治療に対する反応に悪影響を与える可能性があります。

気分エピソードおよび治療中のBDNFレベルの変化の一貫した証拠にもかかわらず、BDNFレベルの変化が治療反応に必要かどうか、そして変化の大きさが治療および症状の寛解への反応と部分的に起こるかどうかという重要な側面が不明のままです。

このプロジェクトの仮説は、治療に対して良好な反応を示した患者は、治療過程の早い段階で BDNF レベルの大きな増加を示し、BDNF 遺伝子の多型を示す可能性が低い患者と同じである、というものです。 この状況を踏まえ、我々は、クエチアピンによる治療前、治療中、治療後の BD 患者の BDNF レベルを前向きに調査し、症状の寛解によって示される治療に対する反応と測定値を比較することを目的としています。 また、BDNF 遺伝子 (Val66Met) の多型と、BDNF 血清レベルおよび治療反応との相関を調査することも目的としています。