Autoimunita retinálního a retinálního pigmentového epitelu (RPE) u věkem podmíněné makulární degenerace (AMD) (Antibody)

Až 10 % pacientů s neovaskulární AMD léčených ranibizumabem reaguje špatně nebo se i přes terapii zhoršuje. Důvod této nedostatečné reakce je nejasný. Máme předběžné údaje, které naznačují, že u těchto pacientů je zjevná abnormální autoimunitní aktivita. Předchozí studie prokázaly retinální autoimunitu u pacientů s AMD, ale existuje velmi málo údajů popisujících jakoukoli specifickou imunologickou podobnost, která koreluje s onemocněním a/nebo špatnou odpovědí. (8,9) Možná stejně významně existuje málo údajů o imunologické aktivitě věkově odpovídajících normálů, což ztěžuje hodnocení publikovaných údajů, zejména v této věkové skupině, u které je známo, že se zvyšuje autoimunita. (8,9) Zatímco u autoimunitního onemocnění sítnice je známo mnoho retinálních antigenů, role těchto antigenů není u AMD dobře stanovena a ne všechny antigeny byly identifikovány. (24) Navíc RPE-reaktivity teprve začínají být chápány u očních onemocnění. (25-27) Máme v úmyslu zabývat se humorálními odpověďmi u AMD systematickým srovnáním imunologické aktivity pacientů, kteří reagují na ranibizumab, pacientů, kteří na ranibizumab zpočátku nereagují, a srovnatelné populace normálních kontrol odpovídajících věku, pohlaví a rase. Data naznačují, že po 3 léčbách ranibizumabem je patrných 5 skupin pacientů: 1) rychle reagující, 2) opožděně reagující, 3) postupně reagující, 4) akutní nereagující a 5) chronickí nereagující. Předpokládáme, že nereagující a postupně reagující mohou být ve skutečnosti pacienti s komplikující základní autoimunitní aktivitou zahrnující retinální a RPE antigeny, které jsou exponovány sekundárně po rozpadu hematoretinální bariéry během vývoje CNV. Budeme studovat tuto humorální odpověď (produkci protilátek) v průběhu léčebného období, protože se pravděpodobně mění v různé míře u pacientů s různými odpověďmi. Kromě toho budeme u těchto pacientů korelovat základní genetický fenotyp.

Pro tuto studii plánujeme podívat se na 2 léčebné skupiny a 2 kontrolní skupiny:

• Skupina 1: pacienti s neovaskulární AMD, kteří reagují na ranibizumab po 4 po sobě jdoucích injekcích ranibizumabu
• Skupina 2: věk-pohlaví-rasa odpovídající normální populační kontrole (bez AMD)
• Skupina 3: pacienti s neovaskulární AMD, kteří akutním způsobem nereagují na léčbu anti-VEGF po 4 nebo více po sobě jdoucích injekcích
• Skupina 4: pacienti se suchou AMD (kategorie AREDS 2/3 ou) odpovídající věku, pohlaví a rase, kontroly
• Skupina 5: pacienti s neovaskulární AMD, kteří chronicky nereagují na léčbu anti-VEGF po 4 nebo více po sobě jdoucích injekcích

Toto je otevřená studie hodnotící tvorbu protilátek (anti-RPE a anti-retinal) v 5 skupinách. Skupina 1 (n=40) bude zahrnovat pacienty s neovaskulární AMD léčené ranibizumabem. Pacienti budou zařazeni a dostanou 4 ranibizumab 0,5 mg intravitreálně v intervalech 4–6 týdnů a poté ještě dvakrát „podle potřeby“ (PRN) v intervalech 4–6 týdnů. Pokud po 4. injekci ranibizumabu pacient ze skupiny 1 nereagoval (přetrvávající tekutina na OCT), bude přesunut do skupiny 3 (akutní nereagující pacienti proti VEGF) nebo skupiny 5 (chroničtí nereagující pacienti proti VEGF). Tím se sníží případný počet subjektů zapsaných ve skupině 1 na přibližně 36, protože předpokládáme, že přibližně 4 subjekty budou muset přejít buď do skupiny 3 nebo skupiny 5 jako nereagující. Skupinu 2 (n=40) budou tvořit normální jedinci odpovídající věku, pohlaví a rase z populace, která nemá AMD. Skupina 3 (n=8) a skupina 5 (n=7) (pro kombinovaný celkem 15 subjektů, z nichž přibližně 4 byli převedeni ze skupiny 1) zahrnují pacienty léčené 4 nebo více injekcemi anti-VEGF léčby ve 4.–8. týdenních intervalech bez počáteční odpovědi (počáteční nereagování je definováno jako < 100 mikronů zlepšeného [sníženého] ztluštění sítnice pomocí OCT). Pacienti skupiny 3, akutní nereagující pacienti, budou zařazeni po 4. injekci a sledováni na další 2 návštěvy ve 4-8 týdenních intervalech, během nichž mohou dostávat „podle potřeby“ léčbu(y) anti-VEGF podle uvážení zkoušejícího pro jakoukoli tekutinu na OCT. Skupina 4 (n=40) budou věkově a rasově odpovídající pacienti se suchou AMD jako kontroly imunitní odpovědi před neovaskulární odpovědí. Pacienti skupiny 5, chroničtí nereagující pacienti, budou zařazeni po 4. injekci a sledováni na jednu (1) návštěvu ve 4. měsíci během této doby mohou dostávat „podle potřeby“ anti-VEGF léčbu podle uvážení zkoušejícího pro jakoukoli tekutinu na OCT.

POZNÁMKA: Očekává se, že pouze 10 % ze skupiny 1 (přibližně 4 pacienti) bude nereagující, proto 11 subjektů ze skupiny 3 a skupiny 5 budou pacienti léčení mimo studii, u kterých bylo podle přehledu tabulky zjištěno, že nereagují . Tito pacienti budou poté zařazeni na návštěvu ve 4. měsíci, aby doplnili subjekty převedené ze skupiny 1 pro celkem 15 pacientů ve skupinách 3 a 5.

Western blot použijeme pro globální hodnocení všech autoprotilátek proti plnému komplementu retinálních proteinů jak u normálních jedinců (skupina 2), tak u jedinců léčených pro exsudativní AMD (skupina 1), u těch, kteří zpočátku nereagují na ranibizumab (skupina 3) a pacientů se „suchou“ AMD (skupina 4).

Genotypizace (CFH a HTRA1) bude provedena u všech skupin. Přibližně 25 ml (2 polévkové lžíce) krve bude zasláno Dr. Khang Zhangovi z Shiley Eye Center na University of California v San Diegu a ten provede genetickou analýzu.

Tato studie bude zkoumat, zda se liší produkce protilátek mezi pacienty s nv AMD (skupiny 1, 3 a 5) a normální populací (skupina 2), zda se liší mezi těmi, kteří reagují na ranibizumab (skupina 1) a nereagují na jakoukoli léčbu anti-VEGF ( Skupiny 3 a 5) a také uvidíme, jak se pacienti se suchou AMD (skupina 4) porovnávají se skupinami nv AMD (skupiny 1, 3 a 5).