Autoimmunität der Netzhaut und des retinalen Pigmentepithels (RPE) bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) (Antibody)

Bis zu 10 % der mit Ranibizumab behandelten Patienten mit neovaskulärer AMD sprechen schlecht an oder verschlechtern sich trotz Therapie. Der Grund für diese fehlende Reaktion ist unklar. Uns liegen vorläufige Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei diesen Patienten eine abnormale Autoimmunaktivität vorliegt. Frühere Studien haben Hinweise auf eine retinale Autoimmunität bei AMD-Patienten gezeigt, aber es gibt nur sehr wenige Daten, die eine spezifische immunologische Gemeinsamkeit beschreiben, die mit der Krankheit und/oder einem schlechten Ansprechen korreliert. (8,9) Vielleicht ebenso bedeutsam ist, dass es nur wenige Daten zur immunologischen Aktivität von gleichaltrigen Normalen gibt, was es schwierig macht, veröffentlichte Daten zu bewerten, insbesondere in dieser Altersgruppe, in der die Autoimmunität bekanntermaßen zunimmt. (8,9) Obwohl viele retinale Antigene bei autoimmunen Netzhauterkrankungen bekannt sind, ist die Rolle dieser Antigene bei AMD nicht gut etabliert und nicht alle Antigene wurden identifiziert. (24) Darüber hinaus werden RPE-Reaktivitäten bei Augenerkrankungen erst ansatzweise verstanden. (25-27) Wir beabsichtigen, die humoralen Reaktionen bei AMD anzugehen, indem wir einen systematischen Vergleich der immunologischen Aktivität von Ranibizumab-Respondern, Ranibizumab-Erst-Non-Respondern und einer vergleichbaren Population alters-, geschlechts- und rassengleicher normaler Kontrollen durchführen. Die Daten deuten darauf hin, dass nach 3 Behandlungen mit Ranibizumab 5 Patientengruppen erkennbar sind: 1) schnelles Ansprechen, 2) verzögertes Ansprechen, 3) allmähliches Ansprechen, 4) akutes Nicht-Ansprechen und 5) chronisches Nicht-Ansprechen. Wir nehmen an, dass Non-Responder und graduelle Responder tatsächlich Patienten mit komplizierender zugrunde liegender Autoimmunaktivität sein können, an der retinale und RPE-Antigene beteiligt sind, die sekundär zum Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke während der CNV-Entwicklung exponiert werden. Wir werden diese humorale Reaktion (Antikörperproduktion) während des Behandlungszeitraums untersuchen, da sie sich wahrscheinlich bei Patienten mit unterschiedlichen Reaktionen unterschiedlich schnell ändert. Darüber hinaus werden wir bei diesen Patienten den zugrunde liegenden genetischen Phänotyp korrelieren.

Für diese Studie planen wir, 2 Behandlungsgruppen und 2 Kontrollgruppen zu untersuchen:

• Gruppe 1: Patienten mit neovaskulärer AMD, die nach 4 aufeinanderfolgenden Injektionen mit Ranibizumab auf Ranibizumab ansprechen
• Gruppe 2: Alter-Geschlecht-Rasse-entsprechende Kontrollen der normalen Bevölkerung (ohne AMD)
• Gruppe 3: Patienten mit neovaskulärer AMD, die nach 4 oder mehr aufeinanderfolgenden Injektionen akut nicht auf eine Anti-VEGF-Behandlung ansprechen
• Gruppe 4: Alter-Geschlecht-Rasse-angepasste trockene AMD-Patienten (AREDS-Kategorie 2/3 oder) Kontrollen
• Gruppe 5: Patienten mit neovaskulärer AMD, die nach 4 oder mehr aufeinanderfolgenden Injektionen chronisch nicht auf eine Anti-VEGF-Behandlung ansprechen

Dies ist eine Open-Label-Studie zur Bewertung der Antikörperbildung (Anti-RPE und Anti-Retinal) in 5 Gruppen. Gruppe 1 (n=40) umfasst Patienten mit neovaskulärer AMD, die mit Ranibizumab behandelt werden. Die Patienten werden eingeschlossen und erhalten 4 Mal 0,5 mg Ranibizumab intravitreal in 4-6-wöchigen Intervallen und dann zweimal mehr „nach Bedarf“ (PRN) in 4-6-wöchigen Intervallen. Wenn ein Patient der Gruppe 1 nach der 4. Ranibizumab-Injektion nicht angesprochen hat (anhaltende Flüssigkeit im OCT), wird er in Gruppe 3 (akute Anti-VEGF-Non-Responder) oder Gruppe 5 (chronische Anti-VEGF-Non-Responder) verschoben. Dies wird die endgültige Anzahl der in Gruppe 1 eingeschriebenen Probanden auf ungefähr 36 reduzieren, da wir davon ausgehen, dass ungefähr 4 Probanden als Non-Responder entweder in Gruppe 3 oder Gruppe 5 wechseln müssen. Gruppe 2 (n = 40) sind alters- und geschlechtsspezifische, rassisch abgestimmte normale Probanden aus der Population, die keine AMD hat. Gruppe 3 (n = 8) und Gruppe 5 (n = 7) (für insgesamt 15 Probanden, von denen etwa 4 aus Gruppe 1 übernommen wurden) umfassen Patienten, die mit 4 oder mehr Injektionen einer Anti-VEGF-Behandlung im Alter von 4-8 behandelt wurden Wochenintervallen ohne anfängliches Ansprechen (anfängliches Nichtansprechen ist definiert als < 100 Mikrometer verbesserte [verringerte] Netzhautverdickung durch OCT). Patienten der Gruppe 3, die akuten Non-Responder, werden nach der 4. Injektion eingeschlossen und für 2 weitere Besuche in 4-8-wöchigen Intervallen nachbeobachtet, in denen sie nach Ermessen des Prüfarztes „nach Bedarf“ Anti-VEGF-Behandlung(en) erhalten können für jede Flüssigkeit auf OCT. Gruppe 4 (n=40) sind alters- und rassenangepasste Patienten mit trockener AMD als Kontrollen für die Immunantwort, bevor eine neovaskuläre Reaktion auftritt. Patienten der Gruppe 5, die chronischen Non-Responder, werden nach der 4. Injektion eingeschlossen und für einen (1) Besuch in Monat 4 nachbeobachtet, während dieser Zeit können sie nach Ermessen des Prüfarztes eine Anti-VEGF-Behandlung „nach Bedarf“ für jede Flüssigkeit erhalten am OKT.

HINWEIS: Es wird erwartet, dass nur 10 % der Gruppe 1 (ca. 4 Patienten) Non-Responder sind, daher werden 11 der Probanden der Gruppen 3 und 5 Patienten sein, die außerhalb der Studie behandelt werden und die sich laut Diagrammprüfung als Non-Responder herausstellen . Diese Patienten werden dann beim Besuch in Monat 4 aufgenommen, um die aus Gruppe 1 übertragenen Probanden zu ergänzen, sodass insgesamt 15 Patienten in den Gruppen 3 und 5 vorhanden sind.

Wir werden Western Blotting für die globale Bewertung aller Autoantikörper gegen das vollständige Komplement von retinalen Proteinen sowohl bei normalen Personen (Gruppe 2) als auch bei Personen verwenden, die wegen exsudativer AMD behandelt wurden (Gruppe 1), jenen anfänglichen Non-Respondern auf Ranibizumab (Gruppe 3) und Patienten mit "trockener" AMD (Gruppe 4).

Genotypisierung (CFH und HTRA1) wird bei allen Gruppen durchgeführt. Ungefähr 25 ml (2 Esslöffel) Blut werden an Dr. Khang Zhang vom Shiley Eye Center der University of California, San Diego geschickt, der die genetische Analyse durchführt.

In dieser Studie wird untersucht, ob sich die Antikörperproduktion zwischen nv-AMD-Patienten (Gruppen 1, 3 und 5) und der Normalbevölkerung (Gruppe 2) unterscheidet, ob sie sich zwischen Ranibizumab-Respondern (Gruppe 1) und Non-Respondern auf eine Anti-VEGF-Behandlung unterscheidet ( Gruppen 3 und 5), und wir werden auch sehen, wie Patienten mit trockener AMD (Gruppe 4) im Vergleich zu den nv-AMD-Gruppen (Gruppen 1, 3 und 5) abschneiden.