Netvlies en retinaal pigmentepitheel (RPE) Auto-immuniteit bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) (Antibody)

Tot 10% van de patiënten met neovasculaire AMD die met ranibizumab worden behandeld, reageert ondanks therapie slecht of verslechtert. De reden voor dit gebrek aan respons is onduidelijk. We hebben voorlopige gegevens die suggereren dat abnormale auto-immuunactiviteit duidelijk is bij deze patiënten. Eerdere studies hebben bewijs geleverd van retinale auto-immuniteit bij AMD-patiënten, maar er zijn zeer weinig gegevens die enige specifieke immunologische overeenkomst beschrijven die correleert met ziekte en/of slechte respons. (8,9) Misschien net zo belangrijk zijn er weinig gegevens over de immunologische activiteit van op leeftijd afgestemde normalen, waardoor gepubliceerde gegevens moeilijk te evalueren zijn, vooral in deze leeftijdsgroep waarvan bekend is dat auto-immuniteit toeneemt. (8,9) Hoewel er veel bekende retinale antigenen zijn bij auto-immuunretinale aandoeningen, is de rol van deze antigenen bij AMD niet goed vastgesteld en zijn niet alle antigenen geïdentificeerd. (24) Bovendien beginnen RPE-reactiviteiten pas goed te worden begrepen bij oogaandoeningen. (25-27) We zijn van plan humorale reacties bij AMD aan te pakken door een systematische vergelijking te maken van de immunologische activiteit van ranibizumab-responders, ranibizumab-initiële non-responders en een vergelijkbare populatie van leeftijd-geslacht-ras-gematchte normale controles. Gegevens suggereren dat er 5 groepen patiënten zichtbaar zijn na 3 behandelingen met ranibizumab: 1) snelle responders, 2) late responders, 3) geleidelijke responders, 4) acute non-responders en 5) chronische non-responders. We veronderstellen dat non-responders en geleidelijke responders in feite patiënten kunnen zijn met complicerende onderliggende auto-immuunactiviteit waarbij retinale en RPE-antigenen betrokken zijn, die secundair worden blootgesteld aan de afbraak van de bloed-retinale barrière tijdens CNV-ontwikkeling. We zullen deze humorale respons (antilichaamproductie) gedurende de behandelingsperiode bestuderen, aangezien deze waarschijnlijk met verschillende snelheden verandert bij de patiënten met verschillende reacties. Daarnaast zullen we het onderliggende genetische fenotype van deze patiënten correleren.

Voor deze studie zijn we van plan om 2 behandelingsgroepen en 2 controlegroepen te bekijken:

• Groep 1: patiënten met neovasculaire AMD die reageren op ranibizumab na 4 opeenvolgende injecties met ranibizumab
• Groep 2: leeftijd-geslacht-ras komt overeen met normale populatiecontroles (zonder AMD)
• Groep 3: patiënten met neovasculaire AMD die acuut niet reageren op anti-VEGF-behandeling na 4 of meer opeenvolgende injecties
• Groep 4: leeftijd-geslacht-ras gematchte droge AMD-patiënten (AREDS categorie 2/3 ou) controles
• Groep 5: patiënten met neovasculaire AMD die chronisch niet reageren op anti-VEGF-behandeling na 4 of meer opeenvolgende injecties

Dit is een open-label studie waarin de vorming van antilichamen (anti-RPE en anti-retina) in 5 groepen wordt beoordeeld. Groep 1 (n=40) omvat neovasculaire AMD-patiënten die worden behandeld met ranibizumab. Patiënten zullen worden geïncludeerd en 4 ranibizumab 0,5 mg intravitreaal krijgen met tussenpozen van 4-6 weken en daarna tweemaal meer "indien nodig" (PRN) met tussenpozen van 4-6 weken. Als een groep 1-patiënt na de 4e ranibizumab-injectie niet heeft gereageerd (aanhoudend vocht op OCT), wordt deze verplaatst naar groep 3 (anti-VEGF acute non-responders) of groep 5 (anti-VEGF chronische non-responders). Dit zal het uiteindelijke aantal proefpersonen dat in Groep 1 wordt ingeschreven, terugbrengen tot ongeveer 36, aangezien we verwachten dat ongeveer 4 proefpersonen als non-responder naar Groep 3 of Groep 5 zullen moeten verhuizen. Groep 2 (n=40) zal een qua leeftijd, geslacht en ras overeenkomende normale proefpersoon zijn uit de populatie die geen LMD heeft. Groep 3 (n=8) en groep 5 (n=7) (voor een gecombineerd totaal van 15 proefpersonen, van wie er ongeveer 4 zijn overgeplaatst uit groep 1) omvatten patiënten die werden behandeld met 4 of meer injecties met anti-VEGF-behandeling op 4-8 intervallen van een week zonder een initiële respons (aanvankelijke non-respons wordt gedefinieerd als < 100 micron verbeterde [verminderde] verdikking van het netvlies door OCT). Patiënten van groep 3, de acute non-responders, zullen worden geïncludeerd na de 4e injectie en gevolgd voor nog 2 bezoeken met tussenpozen van 4-8 weken, gedurende welke tijd ze naar behoefte anti-VEGF-behandeling(en) kunnen krijgen naar goeddunken van de onderzoeker voor elke vloeistof op OCT. Groep 4 (n=40) zullen leeftijd-geslacht-ras-gematchte patiënten zijn met droge AMD als controles voor de immuunrespons voordat er een neovasculaire respons is. Patiënten van groep 5, de chronische non-responders, zullen worden geïncludeerd na de 4e injectie en worden gevolgd voor één (1) bezoek in maand 4, gedurende welke tijd ze een "naar behoefte" anti-VEGF-behandeling kunnen krijgen naar goeddunken van de onderzoeker voor vocht op OKT.

OPMERKING: Slechts 10% van groep 1 (ongeveer 4 patiënten) zullen naar verwachting non-responders zijn, daarom zullen 11 van de groep 3- en groep 5-proefpersonen patiënten zijn die buiten de studie zijn behandeld en die non-responders blijken te zijn door beoordeling van de kaart . Deze patiënten zullen dan worden ingeschreven bij het bezoek van maand 4 als aanvulling op de proefpersonen die zijn overgeplaatst van groep 1 voor een totaal van 15 patiënten in groepen 3 en 5.

We zullen Western-blotting gebruiken voor globale beoordeling van alle auto-antilichamen tegen het volledige complement van retinale eiwitten bij zowel normale individuen (Groep 2) als degenen die zijn behandeld voor exsudatieve AMD (Groep 1), die initiële non-responders op ranibizumab (Groep 3), en patiënten met "droge" AMD (Groep 4).

Genotypering (CFH en HTRA1) zal worden uitgevoerd op alle groepen. Ongeveer 25 ml (2 eetlepels) bloed zal worden gestuurd naar Dr. Khang Zhang van het Shiley Eye Center aan de Universiteit van Californië, San Diego en hij zal de genetische analyse uitvoeren.

Deze studie zal onderzoeken of antilichaamproductie verschilt tussen nv AMD-patiënten (Groepen 1, 3 en 5) en de normale populatie (Groep 2), of het verschilt tussen ranibizumab-responders (Groep 1) en non-responders op een anti-VEGF-behandeling ( Groepen 3 en 5), en we zullen ook zien hoe patiënten met droge AMD (Groep 4) zich verhouden tot de NV AMD-groepen (Groepen 1, 3 en 5).