Autoimmunizacja siatkówki i nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) w zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem (AMD) (Antibody)

Do 10% pacjentów z neowaskularną postacią AMD leczonych ranibizumabem reaguje słabo lub pogarsza się pomimo leczenia. Przyczyna tego braku odpowiedzi jest niejasna. Mamy wstępne dane, które sugerują, że u tych pacjentów widoczna jest nieprawidłowa aktywność autoimmunologiczna. Wcześniejsze badania wykazały dowody na występowanie autoimmunizacji siatkówki u pacjentów z AMD, ale jest bardzo mało danych opisujących jakiekolwiek specyficzne cechy immunologiczne, które korelują z chorobą i/lub słabą odpowiedzią. (8,9) Być może równie znacząco istnieje niewiele danych dotyczących aktywności immunologicznej osób zdrowych w odpowiednim wieku, co utrudnia ocenę publikowanych danych, zwłaszcza w tej grupie wiekowej, w której wiadomo, że autoimmunizacja wzrasta. (8,9) Chociaż istnieje wiele znanych antygenów siatkówki w autoimmunologicznych chorobach siatkówki, rola tych antygenów w AMD nie jest dobrze ustalona i nie wszystkie antygeny zostały zidentyfikowane. (24) Co więcej, reaktywność RPE dopiero zaczyna być rozumiana w chorobach oczu. (25-27) Zamierzamy zająć się odpowiedziami humoralnymi w AMD, dokonując systematycznego porównania aktywności immunologicznej osób reagujących na ranibizumab, początkowych osób niereagujących na ranibizumab i porównywalnej populacji normalnych grup kontrolnych dobranych pod względem wieku, płci i rasy. Z danych wynika, że ​​po 3 terapiach ranibizumabem wyraźnie widać 5 grup pacjentów: 1) szybko reagujący, 2) opóźnieni odpowiedzi, 3) stopniowo reagujący, 4) ostrą brak odpowiedzi i 5) przewlekły brak odpowiedzi. Stawiamy hipotezę, że osoby niereagujące i reagujące stopniowo mogą w rzeczywistości być pacjentami z komplikującą podstawową aktywnością autoimmunologiczną obejmującą antygeny siatkówki i RPE, które są narażone wtórnie do rozpadu bariery krew-siatkówka podczas rozwoju CNV. Będziemy badać tę odpowiedź humoralną (wytwarzanie przeciwciał) w okresie leczenia, ponieważ prawdopodobnie zmienia się ona w różnym tempie u pacjentów z różnymi odpowiedziami. Ponadto skorelujemy podstawowy fenotyp genetyczny u tych pacjentów.

W tym badaniu planujemy przyjrzeć się 2 grupom terapeutycznym i 2 grupom kontrolnym:

• Grupa 1: pacjenci z neowaskularną postacią AMD, u których wystąpiła odpowiedź na ranibizumab po 4 kolejnych wstrzyknięciach ranibizumabu
• Grupa 2: kontrole normalnej populacji dopasowane pod względem wieku, płci i rasy (bez AMD)
• Grupa 3: pacjenci z neowaskularną postacią AMD, którzy nie reagują na leczenie anty-VEGF po 4 lub więcej kolejnych wstrzyknięciach
• Grupa 4: pacjenci z suchą postacią AMD dobrani pod względem wieku i rasy (kategoria AREDS 2/3 ou)
• Grupa 5: pacjenci z wysiękową postacią AMD, którzy przewlekle nie odpowiadają na leczenie anty-VEGF po 4 lub więcej kolejnych wstrzyknięciach

Jest to otwarte badanie oceniające powstawanie przeciwciał (przeciw RPE i przeciw siatkówce) w 5 grupach. Grupa 1 (n=40) obejmie pacjentów z neowaskularną postacią AMD leczonych ranibizumabem. Pacjenci zostaną włączeni i otrzymają 4 dawki ranibizumabu 0,5 mg doszklistkowo w odstępach 4-6 tygodni, a następnie dwa razy więcej „w razie potrzeby” (PRN) w odstępach 4-6 tygodni. Po czwartym wstrzyknięciu ranibizumabu, jeśli pacjent z grupy 1 nie zareaguje (utrzymujący się płyn w OCT), zostanie przeniesiony do grupy 3 (pacjenci z ostrym brakiem odpowiedzi na leczenie VEGF) lub grupy 5 (pacjenci z przewlekłym brakiem odpowiedzi na leczenie VEGF). Zmniejszy to ostateczną liczbę pacjentów zapisanych do grupy 1 do około 36, ponieważ przewidujemy, że około 4 pacjentów będzie musiało przejść do grupy 3 lub grupy 5 jako osoby niereagujące. Grupa 2 (n=40) będzie normalnymi osobnikami dobranymi pod względem wieku i płci z populacji, która nie ma AMD. Grupa 3 (n=8) i Grupa 5 (n=7) (w sumie 15 pacjentów, z których około 4 przeniesiono z Grupy 1) obejmują pacjentów leczonych 4 lub więcej wstrzyknięciami anty-VEGF w wieku 4-8 odstępach tygodniowych bez początkowej odpowiedzi (początkowy brak odpowiedzi definiuje się jako < 100 mikronów poprawy [zmniejszenia] pogrubienia siatkówki w badaniu OCT). Pacjenci z grupy 3, pacjenci z ostrą reakcją na leczenie, zostaną włączeni po 4. wstrzyknięciu i będą obserwowani przez kolejne 2 wizyty w odstępach 4-8 tygodni, podczas których mogą otrzymać „w razie potrzeby” leczenie anty-VEGF według uznania badacza dla każdego płynu w OCT. Grupa 4 (n=40) będzie obejmowała pacjentów z suchą postacią AMD dobraną pod względem wieku i płci jako grupę kontrolną odpowiedzi immunologicznej przed wystąpieniem odpowiedzi neowaskularnej. Pacjenci z grupy 5, przewlekle niereagujący na leczenie, zostaną włączeni po 4. wstrzyknięciu i poddani jednej (1) wizycie w 4. miesiącu, podczas której będą mogli otrzymać „w razie potrzeby” leczenie anty-VEGF, według uznania badacza, z powodu jakiegokolwiek płynu w październiku

UWAGA: Oczekuje się, że tylko 10% pacjentów z grupy 1 (około 4 pacjentów) nie uzyska odpowiedzi, dlatego też 11 osób z grupy 3 i grupy 5 będzie leczonych poza badaniem, u których stwierdzono brak odpowiedzi na podstawie przeglądu wykresów . Pacjenci ci zostaną następnie zapisani na wizytę w miesiącu 4 w celu uzupełnienia pacjentów przeniesionych z grupy 1, w sumie 15 pacjentów w grupach 3 i 5.

Zastosujemy Western blotting do globalnej oceny wszystkich autoprzeciwciał przeciwko pełnemu zestawowi białek siatkówki zarówno u osób zdrowych (Grupa 2), jak i tych leczonych z powodu wysiękowego AMD (Grupa 1), tych, którzy początkowo nie odpowiadali na ranibizumab (Grupa 3), oraz pacjenci z „suchym” AMD (grupa 4).

Genotypowanie (CFH i HTRA1) zostanie przeprowadzone we wszystkich grupach. Około 25 ml (2 łyżki stołowe) krwi zostanie przesłane do dr Khang Zhanga z Shiley Eye Center na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, który przeprowadzi analizę genetyczną.

Badanie to ma na celu zbadanie, czy wytwarzanie przeciwciał różni się między pacjentami z nv AMD (grupy 1, 3 i 5) a normalną populacją (grupa 2), czy różni się między osobami reagującymi na ranibizumab (grupa 1) i niereagującymi na jakiekolwiek leczenie anty-VEGF ( grupy 3 i 5), a także zobaczymy, jak pacjenci z suchą postacią AMD (grupa 4) porównują się z grupami nv AMD (grupy 1, 3 i 5).