Autoimmunità della retina e dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) nella degenerazione maculare legata all'età (AMD) (Antibody)

Fino al 10% dei pazienti con AMD neovascolare trattati con ranibizumab rispondono male o peggiorano nonostante la terapia. La ragione di questa mancanza di risposta non è chiara. Abbiamo dati preliminari che suggeriscono che in questi pazienti è evidente un'attività autoimmune anomala. Studi precedenti hanno mostrato evidenza di autoimmunità retinica nei pazienti con AMD, ma ci sono pochissimi dati che descrivono qualsiasi comunanza immunologica specifica correlata alla malattia e/o alla scarsa risposta. (8,9) Forse altrettanto significativamente ci sono pochi dati riguardanti l'attività immunologica dei normali di pari età, rendendo i dati pubblicati difficili da valutare specialmente in questa fascia di età in cui è noto che l'autoimmunità aumenta. (8,9) Mentre ci sono molti antigeni retinici noti nella malattia retinica autoimmune, il ruolo di questi antigeni non è ben definito nell'AMD e non tutti gli antigeni sono stati identificati. (24) Inoltre, le reattività dell'RPE stanno solo iniziando a essere comprese nelle malattie oculari. (25-27) Intendiamo affrontare le risposte umorali nell'AMD effettuando un confronto sistematico dell'attività immunologica dei responder al ranibizumab, dei non-responder iniziali al ranibizumab e di una popolazione comparabile di controlli normali abbinati per età-sesso-razza. I dati suggeriscono che 5 gruppi di pazienti sono evidenti dopo 3 trattamenti con ranibizumab: 1) risposta rapida, 2) risposta ritardata, 3) risposta graduale, 4) non risposta acuta e 5) non risposta cronica. Ipotizziamo che i non-responder e i responder graduali possano in effetti essere pazienti con attività autoimmune sottostante complicante che coinvolge antigeni retinici e RPE, che sono esposti in seguito alla rottura della barriera emato-retinica durante lo sviluppo della CNV. Studieremo questa risposta umorale (produzione di anticorpi) durante il periodo di trattamento, poiché probabilmente sta cambiando a velocità diverse nei pazienti con risposte diverse. Inoltre correleremo il fenotipo genetico sottostante in questi pazienti.

Per questo studio, prevediamo di esaminare 2 gruppi di trattamento e 2 gruppi di controllo:

• Gruppo 1: pazienti con AMD neovascolare che rispondono a ranibizumab dopo 4 iniezioni consecutive di ranibizumab
• Gruppo 2: controlli della popolazione normale abbinati per età-sesso-razza (senza AMD)
• Gruppo 3: pazienti con AMD neovascolare che non rispondono in modo acuto al trattamento anti-VEGF dopo 4 o più iniezioni consecutive
• Gruppo 4: controlli di pazienti con AMD secca abbinati per età-sesso-razza (categoria AREDS 2/3 ou).
• Gruppo 5: pazienti con AMD neovascolare che sono cronicamente non responsivi al trattamento anti-VEGF dopo 4 o più iniezioni consecutive

Questo è uno studio in aperto che valuta la formazione di anticorpi (anti-RPE e anti-retinale) in 5 gruppi. Il gruppo 1 (n=40) includerà pazienti affetti da AMD neovascolare trattati con ranibizumab. I pazienti saranno inclusi e riceveranno 4 ranibizumab 0,5 mg per via intravitreale a intervalli di 4-6 settimane e poi altre due volte "al bisogno" (PRN) a intervalli di 4-6 settimane. Dopo la 4a iniezione di ranibizumab, se un paziente del Gruppo 1 non ha risposto (liquido persistente all'OCT), verrà spostato nel Gruppo 3 (anti-VEGF acuto non responsivo) o nel Gruppo 5 (anti-VEGF cronico non responsivo). Ciò ridurrà il numero finale di soggetti iscritti al Gruppo 1 a circa 36, ​​poiché prevediamo che circa 4 soggetti debbano passare al Gruppo 3 o al Gruppo 5 come non-responder. Il gruppo 2 (n = 40) sarà costituito da soggetti normali abbinati per età, sesso e razza dalla popolazione che non ha AMD. Il Gruppo 3 (n=8) e il Gruppo 5 (n=7) (per un totale combinato di 15 soggetti, di cui circa 4 trasferiti dal Gruppo 1) includono pazienti trattati con 4 o più iniezioni di trattamento anti-VEGF a 4-8 intervalli settimanali senza una risposta iniziale (la mancata risposta iniziale è definita come <100 micron di ispessimento retinico migliorato [diminuito] mediante OCT). I pazienti del gruppo 3, i non-responder acuti, saranno inclusi dopo la 4a iniezione e seguiti per altre 2 visite a intervalli di 4-8 settimane durante le quali potranno ricevere trattamenti anti-VEGF "secondo necessità" a discrezione dello sperimentatore per qualsiasi fluido su OCT. Il gruppo 4 (n = 40) sarà composto da pazienti con AMD secca abbinati per età, sesso e razza come controlli per la risposta immunitaria prima che si verifichi una risposta neovascolare. I pazienti del gruppo 5, i non-responder cronici, saranno inclusi dopo la 4a iniezione e seguiti per una (1) visita al mese 4 durante la quale potranno ricevere un trattamento anti-VEGF "al bisogno" a discrezione dello sperimentatore per qualsiasi fluido il OTT.

NOTA: solo il 10% del Gruppo 1 (circa 4 pazienti) dovrebbe essere non-responder, pertanto, 11 dei soggetti del Gruppo 3 e del Gruppo 5 saranno pazienti trattati al di fuori dello studio che risultano non-responder alla revisione della cartella clinica . Questi pazienti verranno quindi arruolati alla visita del Mese 4 per integrare i soggetti trasferiti dal Gruppo 1 per un totale di 15 pazienti nei Gruppi 3 e 5.

Utilizzeremo il Western blotting per la valutazione globale di tutti gli autoanticorpi contro il complemento completo delle proteine ​​retiniche sia negli individui normali (Gruppo 2) che in quelli trattati per AMD essudativa (Gruppo 1), in quelli inizialmente non responsivi al ranibizumab (Gruppo 3) e pazienti con AMD "secca" (Gruppo 4).

La genotipizzazione (CFH e HTRA1) sarà eseguita su tutti i gruppi. Circa 25 ml (2 cucchiai) di sangue saranno inviati al Dr. Khang Zhang dello Shiley Eye Center presso l'Università della California, San Diego e lui eseguirà l'analisi genetica.

Questo studio indagherà se la produzione di anticorpi differisce tra i pazienti con AMD nv (Gruppi 1, 3 e 5) e la popolazione normale (Gruppo 2), se differisce tra i responder al ranibizumab (Gruppo 1) e i non responder a qualsiasi trattamento anti-VEGF ( Gruppi 3 e 5), e vedremo anche come i pazienti con AMD secca (Gruppo 4) si confrontano con i gruppi nv AMD (Gruppi 1, 3 e 5).