Účinnost a bezpečnost chelátoru železa deferipronu u Parkinsonovy choroby (FAIR-PARK-I)
Účinnost a bezpečnost chelátoru železa deferipronu při přetížení železem v mozku u Parkinsonovy choroby
Jen málo dostupných léků může zpomalit progresi neurodegenerativních patologií, jako je Parkinsonova nemoc (PD). Jedna z nedávných hypotéz týkajících se snížení oxidačního stresu a smrti neuronů se vyznačuje škodlivým vlivem železa, které může dosáhnout abnormálně vysokých hladin v substantia nigra (SN) pars compacta (přetížení železem bylo pozorováno u substantia nigra u pacientů s parkinsonskou nemocí a v 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) myším modelu PD). Přetížení železem je škodlivé, protože reaguje s peroxidem vodíku (H2O2) produkovaným během oxidační deaminace dopaminu a vytváří hydroxylové radikály, které pak poškozují proteiny, DNA a fosfolipidové membrány a mohou být zodpovědné za smrt neuronů. Použití chelátoru železa (cliochinol) vede ke snížení odumírání neuronů na myším modelu MPTP. U lidí byla ke studiu relaxačního času (T2*) a kvantifikaci přetížení železem v SN pacientů s PD a nucleus dentatus pacientů s Friedreichovou ataxií použita speciální, částečně přeostřená sekvence MR s interleaved multi echo (PRIME). Sekvence T2* odhalily snížení přetížení železem po léčbě chelátorem deferipronem souběžně s klinickým zlepšením u těchto pacientů. Kromě toho velmi nedávné otevřené použití deferipronu u vzácných závažných, systémových, neurologických onemocnění z přetížení železem (neurodegenerace s akumulací železa v mozku (NBIA)) odhalilo klinické zlepšení po 6 měsících, přičemž 2 kazuistiky z naší skupiny a další od italská skupina (Forni et al., 2008). Zdá se, že bezpečnost nízkých dávek deferipronu (20 až 30 mg/kg/den) používaných v neurologii je mnohem vyšší než u vysokých dávek (75 až 100 mg/kg/den ve 3 dávkách) používaných v hematologii ke snížení post -přetížení transfuzí železem u thalassemia major.
Vyšetřovatelé si proto přejí zhodnotit účinek léčby perorálním chelátorem železa, který je schopen překonat hematoencefalickou bariéru (deferipronem) na přetížení železem v SN (podle T2* sekvence) s ohledem na progresi klinické příznaky u PD. Očekává se 6měsíční kúra deferipronu schopná vyvolat mírné snížení přetížení SN železem spojené s poklesem skóre motorického handicapu. V závislosti na poměru rizika a přínosu stanoveného v této počáteční pilotní studii by bylo možné uvažovat o větší multicentrické neuroprotektivní studii.
Přehled studie
Detailní popis
Primární cíl: snížit přetížení železem (měřeno pomocí T2* MRI sekvence) v substantia nigra u pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD) po 6 měsících léčby deferipronem ve srovnání se skupinou s placebem.
Sekundární cíle:
- Další radiologická kritéria: Modifikace T2* v MRI hlavice kaudálního jádra, putamen a pallidum.
Vyhodnoťte účinek "modifikátoru onemocnění" na klinické příznaky:
- Parkinsonský syndrom: UPDRS III
- celkový klinický dojem hodnocený vyšetřujícím a pacientem.
Vyhodnoťte bezpečnost na kognitivní a behaviorální funkce
- MDS-UPDRS I
- celková kognitivní funkce (Mattis, MMSE), paměť, exekutivní funkce, pozornost (jednoduchá a výběrová reakční doba)
- ospalost a spánek (Epworthova stupnice, stupnice spánku Parkinsonovy choroby), deprese (MADRS).
- Bezpečnost: kompletní krevní obraz (CBC) s týdenním počtem leukocytů, standardní biochemický profil krve, profil železa v krvi, EKG, krevní tlak, tělesná hmotnost, hlášení nežádoucích účinků.
- Specifický biochemický screening: profil těžkých kovů, oxidační stres a metabolismus dopaminu.
Studijní centrum: Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement (vedoucí: Prof. Destée, Clinique Neurologique a Service de Neuroradiologie (vedoucí: Prof. Pruvo), Salengro Hospital, Lille University Medical Center, Lille, Francie.
Charakteristika studie: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní skupinová, jednocentrická studie s paradigmatem opožděného nástupu (skupina s časným začátkem s 12 měsíci deferipronu versus skupina s odloženým startem s 6 měsíci placeba a poté 6 měsíců deferipronu) ke studiu účinku deferipronu na relaxační čas substantia nigra během T2* MRI sekvence (R2*=1/T2* odrážející přetížení železem) s ohledem na motorické poruchy u Parkinsonovy choroby.
Aktivní sloučenina: chelátor železa 1,2-dimethyl-3-hydroxy-4-pyridinon (deferipron, FERRIPROX®), který snižuje abnormálně vysoké hladiny železa a feritinu. Jeho nízká molekulární hmotnost a rozpustnost v tucích mu umožňují procházet hematoencefalickou bariérou.
Dávkování: doporučené dávkování v neurologii je celkem 30 mg/kg/den, ve 2 dávkách.
Populace studie: 40 dospělých dobrovolníků s parkinsonskou nemocí s raným stádiem PD v rámci své první optimalizované dopaminergní terapeutické strategie (tj. buď agonista dopaminu a/nebo mírná dávka L-dopa) a bez motorických fluktuací nebo demence.
Plánovaná doba zařazení: 12 měsíců. Délka studie u jednotlivých pacientů: 13 měsíců (2 týdny mezi screeningem a randomizací, 6 měsíců dvojitě zaslepené léčby, poté 6 měsíců otevřené léčby a poté 2týdenní vymývací období).
Studijní postupy a harmonogram:
- Screeningová návštěva (Sc).
- Dvě komplexní vyšetření (kontrola neurologická a neuropsychologická) při randomizační návštěvě (V0, v D7-15 ± 1 týden po Sc), návštěva po 6 měsících (V6, minimálně 6 měsíců po V0), návštěva po 12 měsících ( V12, alespoň 12 měsíců po V0)
- Týdenní monitorování CBC s počtem leukocytů, výsledky faxované místní klinickou laboratoří pacienta nebo centrální laboratoří Lille University Medical Center.
- Sledování stavu železa a zinku v krvi a celkové tolerance při krátké konzultaci: V1, V3, V5, V7, V9, V11
- MRI v externím zařízení ve V0, V6, V12.
- Telefonní navazování: V2, V4, V8, V10
- Pacienti budou pozváni k účasti na doplňkové studii zahrnující analýzu mozkomíšního moku (CSF) při randomizační návštěvě a V6 za účelem provedení úplného souboru biochemických testů CSF a za účelem stanovení biologických přínosů pro centrální nervovou soustavu. systémové úrovni a identifikaci biologických markerů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Lille, Francie, 59037
- Service de Neurologie, Clinique Neurologique, EA 2683, IFR 114
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s typickou Parkinsonovou nemocí podle Gibbových kritérií a kritérií společnosti Parkinson's Disease Society (Daniel a Lees, 1993).
- Ideálně méně než 2 až 3 roky od začátku onemocnění a nikdy ne více než 4 roky.
- Pacienti užívající dopaminergní léky a/nebo L-Dopa.
- Nefluktuující onemocnění, protože jinak by byl degenerativní proces dobře pokročilý, klinické skóre by se den od druhého měnilo a zobrazovací vyšetření by bylo komplikováno dyskinezí.
Kritéria vyloučení:
- Subjekty starší 80 let
- Dementní jedinci: skóre MMSE ≤ 24, Mattisovo skóre < 130 a kritéria DSM IV
- Subjekty s radiologickými anomáliemi na MRI, ať už náhodné nebo naznačující vaskulární postižení nebo významnou kortikální nebo subkortikální atrofii
- Jedinci, u kterých je MRI kontraindikována (kovové předměty v těle, těžká klaustrofobie, kardiostimulátor atd.)
- Subjekty podstupující mozkovou stimulaci
- Velmi silný klidový třes, který by mohl vyvolat artefakty MRI
- Subjekty, které se nestabilizovaly z hlediska terapeutického režimu a u kterých je pravděpodobné, že budou vyžadovat změny v léčbě dopaminem v nadcházejících 6 měsících
- Stádium Hoehn a Yahr ≥ 3 ve stavu „Vypnuto“, což ukazuje na potřebu pomoci při chůzi při absenci léčby.
- Přecitlivělost na léky chelatující železo
- Pacienti s rizikem nebo již prodělali agranulocytózu
- Pacienti užívající lék, který může potenciálně vyvolat agranulocytózu (klozapin, Closaril®/Leponex®)
- Pacienti s anémií (bez ohledu na její etiologii) nebo s jinými hematologickými onemocněními v anamnéze – dokonce i s nedostatkem železa
- Hladina feritinu v krvi < 100 ng/ml (100 µg/l)
- Anamnéza hemochromatózy nebo známých poruch metabolismu železa.
- Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které neužívají účinnou antikoncepci
- Selhání ledvin nebo jater
- Poruchy srážlivosti krve, protidestičkové léky nebo antikoagulancia
- Současná léčba antacidy na bázi hliníku (interakce)
- Současná léčba vitamínem C (interakce)
- Přítomnost dalších závažných onemocnění
- Neschopnost poskytnout informovaný souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: deferipron
deferipron 30 mg/kg/den
|
Bude zahájena standardní fáze eskalace dávky, přičemž 3 ml perorálního roztoku deferipronu dvakrát denně (snídaně a večeře) zvyšujte každé 3 dny až na celkovou fixní dávku 9 ml perorálního roztoku deferipronu dvakrát denně odpovídající do 30 mg/kg/den ve 2 dávkách
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: placebo
placebo: 30 mg/kg/den ve 2 tekutých dávkách
|
Nejprve bude zahájena standardní fáze eskalace dávky, kdy se 3 ml perorálního roztoku s placebem dvakrát denně (snídaně a večeře) navyšují každé 3 dny až na celkovou fixní dávku 9 ml perorálního roztoku s placebem dvakrát denně což odpovídá 30 mg/kg/den ve 2 dávkách
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Snížit přetížení železem (měřeno pomocí T2* MRI sekvence) v substantia nigra u pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD) po 6 měsících léčby deferipronem ve srovnání se skupinou s placebem.
Časové okno: 6 měsíců a 12 měsíců
|
6 měsíců a 12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Další radiologická kritéria: Modifikace T2* v MRI hlavice kaudálního jádra, putamen a pallidum
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
6 a 12 měsíců
|
|
|
Parkinsonský syndrom: UPDRS III
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
6 a 12 měsíců
|
|
|
Kognitivní a behaviorální funkce: funkce, pozornost (jednoduchá a výběrová reakční doba), ospalost a spánek (Epworthova škála, škála spánku Parkinsonovy choroby), deprese (MADRS).
Časové okno: 6 měsíců a 12 měsíců
|
MDS-UPDRS I, celková kognitivní funkce (Mattis, MMSE), paměť, exekutiva
|
6 měsíců a 12 měsíců
|
|
Globální klinický dojem hodnocený vyšetřujícím a pacientem
Časové okno: 6 měsíců a 12 měsíců
|
6 měsíců a 12 měsíců
|
|
|
Specifický biochemický screening: profil těžkých kovů, oxidační stres a metabolismus dopaminu
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
6 a 12 měsíců
|
|
|
Kompletní krevní obraz (CBC) s týdenním počtem leukocytů, standardní biochemický profil krve, profil železa v krvi, EKG, krevní tlak, tělesná hmotnost, hlášení nežádoucích účinků.
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
6 a 12 měsíců
|
|
|
Doplňková studie zahrnující analýzu mozkomíšního moku (CSF).
Časové okno: 6 měsíců
|
6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: David Devos, MD, PhD, Service de Neurologie, Clinique Neurologique, EA 2683, IFR 114, IMPRT
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Grolez G, Moreau C, Sablonniere B, Garcon G, Devedjian JC, Meguig S, Gele P, Delmaire C, Bordet R, Defebvre L, Cabantchik IZ, Devos D. Ceruloplasmin activity and iron chelation treatment of patients with Parkinson's disease. BMC Neurol. 2015 May 6;15:74. doi: 10.1186/s12883-015-0331-3.
- Devos D, Moreau C, Devedjian JC, Kluza J, Petrault M, Laloux C, Jonneaux A, Ryckewaert G, Garcon G, Rouaix N, Duhamel A, Jissendi P, Dujardin K, Auger F, Ravasi L, Hopes L, Grolez G, Firdaus W, Sablonniere B, Strubi-Vuillaume I, Zahr N, Destee A, Corvol JC, Poltl D, Leist M, Rose C, Defebvre L, Marchetti P, Cabantchik ZI, Bordet R. Targeting chelatable iron as a therapeutic modality in Parkinson's disease. Antioxid Redox Signal. 2014 Jul 10;21(2):195-210. doi: 10.1089/ars.2013.5593. Epub 2014 Feb 6.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Synukleinopatie
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Neurodegenerativní onemocnění
- Poruchy pohybu
- Parkinsonské poruchy
- Bazální gangliové choroby
- Parkinsonova choroba
- Pyridiny
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Pyridony
- Deferipron
Další identifikační čísla studie
- 2008-006842-25
- 2008_19/0838 (Jiný identifikátor: sponsor)
- A90113-62 (Jiný identifikátor: AFSSAPS)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .