Eficacia y seguridad del quelante de hierro deferiprona en la enfermedad de Parkinson (FAIR-PARK-I)
Eficacia y seguridad del quelante de hierro deferiprona sobre la sobrecarga de hierro en el cerebro en la enfermedad de Parkinson
Pocos fármacos disponibles pueden retrasar la progresión de patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP). Una de las hipótesis recientes sobre la reducción del estrés oxidativo y la muerte neuronal se basa en un efecto nocivo del hierro, que puede alcanzar niveles anormalmente altos en la sustancia negra (SN) pars compacta (se ha observado sobrecarga de hierro en la sustancia negra en pacientes con parkinson y en el modelo de ratón de PD con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)). La sobrecarga de hierro es dañina porque reacciona con el peróxido de hidrógeno (H2O2) producido durante la desaminación oxidativa de la dopamina, generando radicales hidroxilo que luego dañan las proteínas, el ADN y las membranas de fosfolípidos y pueden ser responsables de la muerte de las neuronas. El uso de un quelante de hierro (clioquinol) produce una reducción de la muerte neuronal en el modelo de ratón MPTP. En humanos, se ha utilizado una secuencia especial de RM de eco múltiple intercalado (PRIME) parcialmente reenfocada para estudiar el tiempo de relajación (T2*) y cuantificar la sobrecarga de hierro en el SN de pacientes con EP y el núcleo dentado de pacientes con ataxia de Friedreich. Las secuencias T2* han revelado una disminución de la sobrecarga de hierro tras el tratamiento con el quelante deferiprona, en paralelo a una mejoría clínica en estos pacientes. Además, el muy reciente uso abierto de deferiprona en enfermedades raras graves, sistémicas y neurológicas por sobrecarga de hierro (Neurodegeneración con Acumulación Cerebral de Hierro (NBIA)) ha revelado una mejoría clínica después de 6 meses, con 2 informes de casos de nuestro grupo y otro de un grupo italiano (Forni et al., 2008). La seguridad de las dosis bajas de deferiprona (20 a 30 mg/kg/día) usadas en neurología parece ser mucho mayor que las dosis altas (75 a 100 mg/kg/día en 3 dosis) usadas en hematología para disminuir la post -Sobrecargas transfusionales de hierro en la talasemia mayor.
Por lo tanto, los investigadores desean evaluar el efecto del tratamiento con un quelante de hierro oral que es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica (deferiprona) sobre la sobrecarga de hierro en el SN (según lo evaluado por la secuencia T2*) con respecto a la progresión de signo clínico en la EP. Se espera que un curso de 6 meses de deferiprona pueda producir una reducción moderada de la sobrecarga de hierro del SN, asociada con una caída en la puntuación de discapacidad motora. Dependiendo del balance riesgo/beneficio determinado en este estudio piloto inicial, se podría prever un estudio de neuroprotección multicéntrico más amplio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo principal: disminuir la sobrecarga de hierro (medida por la secuencia de resonancia magnética T2*) en la sustancia negra en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) después de 6 meses de tratamiento con deferiprona, en relación con el grupo placebo.
Objetivos secundarios:
- Otros criterios radiológicos: Modificación de T2* en RM de cabeza de núcleo caudal, putamen y pallidum.
Evaluar el efecto "modificador de la enfermedad" sobre los síntomas clínicos:
- Síndrome parkinsoniano: UPDRS III
- la Impresión Clínica Global puntuada por el examinador y el paciente.
Evaluar la seguridad en las funciones cognitivas y conductuales
- MDS-UPDRS I
- función cognitiva general (Mattis, MMSE), memoria, función ejecutiva, atención (tiempos de reacción simples y de elección)
- somnolencia y sueño (escala de Epworth, escala de sueño de la enfermedad de Parkinson), depresión (MADRS).
- Seguridad: hemograma completo (CBC) con recuento semanal de leucocitos, perfil bioquímico sanguíneo estándar, perfil de hierro en sangre, ECG, presión arterial, peso corporal, notificación de eventos adversos.
- Cribado bioquímico específico: perfil de metales pesados, estrés oxidativo y metabolismo de la dopamina.
Centro de estudios: Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement (Jefe: Prof. Destée, Clinique Neurologique and Service de Neuroradiologie (Jefe: Prof. Pruvo), Hospital Salengro, Centro Médico Universitario de Lille, Lille, Francia.
Características del estudio: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de un solo centro con un paradigma de inicio tardío (grupo de inicio temprano con 12 meses de deferiprona versus grupo de inicio tardío con 6 meses de placebo y luego 6 meses de deferiprona) para estudiar el efecto de la deferiprona en el tiempo de relajación de la sustancia negra durante una secuencia de resonancia magnética T2* (R2*=1/T2* que refleja la sobrecarga de hierro) con respecto a los trastornos motores en la enfermedad de Parkinson.
Compuesto activo: el quelante de hierro 1,2-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona (deferiprona, FERRIPROX®), que disminuye los niveles anormalmente altos de hierro y ferritina. Su bajo peso molecular y su liposolubilidad le permiten atravesar la barrera hematoencefálica.
Posología: la dosis recomendada en neurología es de un total de 30 mg/kg/día, en 2 tomas.
Población de estudio: 40 voluntarios parkinsonianos adultos, con EP en etapa temprana bajo su primera estrategia terapéutica dopaminérgica optimizada (es decir, ya sea agonista dopaminérgico y/o dosis ligera de L-dopa) y libre de fluctuaciones motoras o demencia.
Período de inclusión previsto: 12 meses. Duración del estudio para pacientes individuales: 13 meses (2 semanas entre la selección y la aleatorización, 6 meses de tratamiento doble ciego, luego 6 meses de tratamiento abierto y luego un período de lavado de 2 semanas).
Procedimientos y cronograma del estudio:
- Una visita de selección (Sc).
- Dos exámenes completos (un chequeo neurológico y neuropsicológico) en la visita de aleatorización (V0, en D7-15 ± 1 semana después de Sc), visita después de 6 meses (V6, al menos 6 meses después de V0), visita después de 12 meses ( V12, al menos 12 meses después de V0)
- Control semanal del CBC con el recuento de leucocitos, resultados enviados por fax por el laboratorio clínico local del paciente o el laboratorio central del Centro Médico de la Universidad de Lille.
- Monitoreo del estado de hierro y zinc en sangre y tolerancia general durante una breve consulta: V1, V3, V5, V7, V9, V11
- Resonancia magnética en una instalación externa en V0, V6, V12.
- Seguimiento telefónico: V2, V4, V8, V10
- Se invitará a los pacientes a participar en un estudio auxiliar que involucre el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) en la visita de aleatorización y el V6, para realizar un conjunto completo de ensayos bioquímicos del LCR y con miras a determinar los beneficios biológicos en el sistema nervioso central. nivel del sistema e identificación de marcadores biológicos.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Lille, Francia, 59037
- Service de Neurologie, Clinique Neurologique, EA 2683, IFR 114
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con enfermedad de Parkinson típica según los criterios de Gibb y los criterios de la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson (Daniel y Lees, 1993).
- Idealmente menos de 2 a 3 años desde el inicio de la enfermedad y nunca más de 4 años.
- Pacientes en tratamiento con fármacos dopaminérgicos y/o L-Dopa.
- Enfermedad no fluctuante porque de lo contrario el proceso degenerativo estaría muy avanzado, la puntuación clínica variaría de un día para otro y la evaluación por imágenes se complicaría por la discinesia.
Criterio de exclusión:
- Sujetos mayores de 80 años
- Sujetos con demencia: puntuación MMSE ≤ 24, puntuación Mattis < 130 y criterios DSM IV
- Sujetos con anomalías radiológicas en la resonancia magnética, ya sea incidental o sugestiva de compromiso vascular o atrofia cortical o subcortical significativa
- Sujetos para los que la RM está contraindicada (objetos metálicos en el cuerpo, claustrofobia severa, marcapasos, etc.)
- Sujetos sometidos a estimulación cerebral
- Temblor de reposo muy intenso, que podría inducir artefactos en la resonancia magnética
- Sujetos que no se han estabilizado en cuanto al régimen terapéutico y que es probable que requieran cambios en su terapia de dopamina en los próximos 6 meses
- Estadio de Hoehn y Yahr ≥ 3 en el estado "Off", lo que indica la necesidad de ayuda para caminar en ausencia de tratamiento.
- Hipersensibilidad a los fármacos quelantes de hierro
- Pacientes con riesgo de o que hayan experimentado agranulocitosis
- Pacientes que toman un fármaco que potencialmente puede inducir agranulocitosis (clozapina, Closaril®/Leponex®)
- Pacientes con anemia (independientemente de la etiología de esta última) o antecedentes de otras enfermedades hematológicas, incluso una deficiencia de hierro.
- Nivel de ferritina en sangre < 100 ng/ml (100 µg/l)
- Antecedentes de hemocromatosis o trastornos conocidos del metabolismo del hierro.
- Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres que no toman métodos anticonceptivos efectivos
- Insuficiencia renal o hepática
- Trastornos de la coagulación sanguínea, fármacos antiplaquetarios o anticoagulantes
- Tratamiento concomitante con antiácidos a base de aluminio (interacción)
- Tratamiento concomitante con vitamina C (interacción)
- Presencia de otras enfermedades graves
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: deferiprona
deferiprona 30 mg/kg/día
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Se iniciará una fase de escalada de dosis estándar, con 3 ml de solución oral de deferiprona dos veces al día (desayuno y cena) aumentando cada 3 días hasta un total de una dosis fija de 9 ml de solución oral de deferiprona dos veces al día correspondiente a 30 mg/kg/día en 2 tomas
Otros nombres:
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Comparador de placebos: placebo
placebo: 30 mg/kg/día, en 2 dosis líquidas
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Primero se iniciará una fase estándar de escalada de dosis, con un aumento de 3 ml de la solución oral de placebo dos veces al día (desayuno y cena) cada 3 días hasta un total de una dosis fija de 9 ml de solución oral de placebo dos veces al día. correspondiente a 30 mg/kg/día en 2 tomas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Reducir la sobrecarga de hierro (medida por la secuencia de resonancia magnética T2*) en la sustancia negra en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) después de 6 meses de tratamiento con deferiprona, en relación con el grupo placebo.
Periodo de tiempo: 6 meses y 12 meses
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6 meses y 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Otros criterios radiológicos: Modificación de T2* en RM de núcleo caudal cabeza, putamen y pallidum
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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6 y 12 meses
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Síndrome parkinsoniano: UPDRS III
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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6 y 12 meses
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Funciones cognitivas y conductuales: función, atención (tiempos de reacción simples y de elección), somnolencia y sueño (escala de Epworth, escala de sueño de la enfermedad de Parkinson), depresión (MADRS).
Periodo de tiempo: 6 meses y 12 meses
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MDS-UPDRS I, función cognitiva global (Mattis, MMSE), memoria, ejecutivo
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6 meses y 12 meses
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La Impresión Clínica Global puntuada por el examinador y el paciente
Periodo de tiempo: 6 meses y 12 meses
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6 meses y 12 meses
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Cribado bioquímico específico: perfil de metales pesados, estrés oxidativo y metabolismo de la dopamina
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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6 y 12 meses
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Hemograma completo (CBC) con recuento semanal de leucocitos, perfil bioquímico de sangre estándar, perfil de hierro en sangre, ECG, presión arterial, peso corporal, notificación de eventos adversos.
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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6 y 12 meses
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Estudio auxiliar que implica el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR).
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: David Devos, MD, PhD, Service de Neurologie, Clinique Neurologique, EA 2683, IFR 114, IMPRT
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Grolez G, Moreau C, Sablonniere B, Garcon G, Devedjian JC, Meguig S, Gele P, Delmaire C, Bordet R, Defebvre L, Cabantchik IZ, Devos D. Ceruloplasmin activity and iron chelation treatment of patients with Parkinson's disease. BMC Neurol. 2015 May 6;15:74. doi: 10.1186/s12883-015-0331-3.
- Devos D, Moreau C, Devedjian JC, Kluza J, Petrault M, Laloux C, Jonneaux A, Ryckewaert G, Garcon G, Rouaix N, Duhamel A, Jissendi P, Dujardin K, Auger F, Ravasi L, Hopes L, Grolez G, Firdaus W, Sablonniere B, Strubi-Vuillaume I, Zahr N, Destee A, Corvol JC, Poltl D, Leist M, Rose C, Defebvre L, Marchetti P, Cabantchik ZI, Bordet R. Targeting chelatable iron as a therapeutic modality in Parkinson's disease. Antioxid Redox Signal. 2014 Jul 10;21(2):195-210. doi: 10.1089/ars.2013.5593. Epub 2014 Feb 6.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Trastornos Parkinsonianos
- Enfermedades de los ganglios basales
- Trastornos del movimiento
- Sinucleinopatías
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedad de Parkinson
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes quelantes
- Agentes secuestrantes
- Agentes quelantes de hierro
- Deferiprona
Otros números de identificación del estudio
- 2008-006842-25
- 2008_19/0838 (Otro identificador: sponsor)
- A90113-62 (Otro identificador: AFSSAPS)
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