Efficacia e sicurezza del deferiprone chelante del ferro nella malattia di Parkinson (FAIR-PARK-I)
Efficacia e sicurezza del ferro chelante Deferiprone sul sovraccarico di ferro nel cervello nella malattia di Parkinson
Pochi farmaci disponibili possono rallentare la progressione di patologie neurodegenerative come il morbo di Parkinson (MdP). Una delle recenti ipotesi riguardanti la riduzione dello stress ossidativo e della morte neuronale prevede un effetto dannoso del ferro, che può raggiungere livelli anormalmente elevati nella substantia nigra (SN) pars compacta (il sovraccarico di ferro è stato osservato nella substantia nigra in pazienti parkinsoniani e nel modello murino 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) di PD). Il sovraccarico di ferro è dannoso perché reagisce con il perossido di idrogeno (H2O2) prodotto durante la deaminazione ossidativa della dopamina, generando radicali idrossilici che poi danneggiano le proteine, il DNA e le membrane fosfolipidiche e possono essere responsabili della morte dei neuroni. L'uso di un chelante del ferro (cliochinolo) produce una riduzione della morte neuronale nel modello murino MPTP. Nell'uomo, una speciale sequenza MR (PRIME) interleaved multiple echo (parzialmente rifocalizzato) è stata utilizzata per studiare il tempo di rilassamento (T2*) e quantificare il sovraccarico di ferro nel SN dei pazienti PD e nel nucleo dentato dei pazienti con atassia di Friedreich. Le sequenze T2* hanno rivelato una diminuzione del sovraccarico di ferro in seguito al trattamento con il chelante deferiprone, parallelamente a un miglioramento clinico in questi pazienti. Inoltre, il recentissimo uso in aperto del deferiprone in malattie neurologiche da sovraccarico di ferro gravi, sistemiche e rare (Neurodegenerazione con accumulo di ferro cerebrale (NBIA)) ha rivelato un miglioramento clinico dopo 6 mesi, con 2 case report dal nostro gruppo e un altro da un gruppo italiano (Forni et al., 2008). La sicurezza dei bassi dosaggi di deferiprone (da 20 a 30 mg/kg/die) utilizzati in neurologia sembra essere molto maggiore rispetto agli alti dosaggi (da 75 a 100 mg/kg/die in 3 dosi) utilizzati in ematologia per ridurre la -i sovraccarichi di ferro trasfusionale nella talassemia major.
Pertanto, i ricercatori desiderano valutare l'effetto del trattamento con un chelante del ferro orale che è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (deferiprone) sul sovraccarico di ferro nella SN (come valutato dalla sequenza T2 *) rispetto alla progressione di segno clinico nel PD. Si prevede un ciclo di 6 mesi di deferiprone in grado di produrre una moderata riduzione del sovraccarico di ferro del SN, associata ad una diminuzione del punteggio dell'handicap motorio. A seconda del rapporto rischio/beneficio determinato in questo studio pilota iniziale, potrebbe essere previsto uno studio di neuroprotezione multicentrico più ampio.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Obiettivo primario: ridurre il sovraccarico di ferro (misurato dalla sequenza MRI T2*) nella substantia nigra nei pazienti con malattia di Parkinson (MdP) dopo 6 mesi di trattamento con deferiprone, rispetto al gruppo placebo.
Obiettivi secondari:
- Altri criteri radiologici: modifica di T2* nella risonanza magnetica della testa del nucleo caudale, del putamen e del pallidum.
Valutare l'effetto "modificatore della malattia" sui sintomi clinici:
- Sindrome parkinsoniana: UPDRS III
- l'impressione clinica globale valutata dall'esaminatore e dal paziente.
Valutare la sicurezza sulle funzioni cognitive e comportamentali
- MDS UPDRS I
- funzione cognitiva complessiva (Mattis, MMSE), memoria, funzione esecutiva, attenzione (tempi di reazione semplici e di scelta)
- sonnolenza e sonno (scala Epworth, Parkinson Disease Sleep Scale), depressione (MADRS).
- Sicurezza: emocromo completo (CBC) con conteggio settimanale dei leucociti, profilo biochimico standard del sangue, profilo del ferro nel sangue, ECG, pressione sanguigna, peso corporeo, segnalazione di eventi avversi.
- Schermata biochimica specifica: profilo dei metalli pesanti, stress ossidativo e metabolismo della dopamina.
Centro studi: Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement (Responsabile: Prof. Destée, Clinique Neurologique e Service de Neuroradiologie (Responsabile: Prof. Pruvo), Salengro Hospital, Lille University Medical Center, Lille, Francia.
Caratteristiche dello studio: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, monocentrico con un paradigma di insorgenza ritardata (gruppo di inizio precoce con 12 mesi di deferiprone rispetto al gruppo di inizio ritardato con 6 mesi di placebo poi 6 mesi di deferiprone) per studiare l'effetto del deferiprone sul tempo di rilassamento della substantia nigra durante una sequenza MRI T2* (R2*=1/T2* che riflette il sovraccarico di ferro) rispetto ai disordini motori nella malattia di Parkinson.
Composto attivo: il chelante del ferro 1,2-dimetil-3-idrossi-4-piridinone (deferiprone, FERRIPROX®), che riduce i livelli anormalmente elevati di ferro e ferritina. Il suo basso peso molecolare e la sua liposolubilità gli consentono di attraversare la barriera emato-encefalica.
Posologia: il dosaggio raccomandato in neurologia è un totale di 30 mg/kg/giorno, in 2 dosi.
Popolazione in studio: 40 volontari parkinsoniani adulti, con PD in fase iniziale nell'ambito della loro prima strategia terapeutica dopaminergica ottimizzata (ad es. o agonista della dopamina e/o una lieve dose di L-dopa) e privo di fluttuazioni motorie o demenza.
Periodo di inclusione pianificato: 12 mesi. Durata dello studio per i singoli pazienti: 13 mesi (2 settimane tra lo screening e la randomizzazione, 6 mesi di trattamento in doppio cieco, quindi 6 mesi di trattamento in aperto e quindi un periodo di wash-out di 2 settimane).
Procedure e tempistica dello studio:
- Una visita di screening (Sc).
- Due esami completi (un controllo neurologico e neuropsicologico) alla visita di randomizzazione (V0, a D7-15 ± 1 settimana dopo Sc), visita dopo 6 mesi (V6, almeno 6 mesi dopo V0), visita dopo 12 mesi ( V12, almeno 12 mesi dopo V0)
- Monitoraggio settimanale dell'emocromo con conta dei leucociti, risultati inviati via fax dal laboratorio clinico locale del paziente o dal laboratorio centrale del Lille University Medical Center.
- Monitoraggio dello stato di ferro e zinco nel sangue e tolleranza generale durante una breve consultazione: V1, V3, V5, V7, V9, V11
- Risonanza magnetica in una struttura esterna a V0, V6, V12.
- Seguito telefonico: V2, V4, V8, V10
- I pazienti saranno invitati a partecipare a uno studio accessorio che prevede l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) alla visita di randomizzazione e al V6, al fine di eseguire una serie completa di test biochimici del CSF e al fine di determinare i benefici biologici a livello del sistema nervoso centrale livello di sistema e identificazione di marcatori biologici.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Lille, Francia, 59037
- Service de Neurologie, Clinique Neurologique, EA 2683, IFR 114
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con tipica malattia di Parkinson secondo i criteri di Gibb e i criteri della Parkinson's Disease Society (Daniel e Lees, 1993).
- Idealmente meno di 2 o 3 anni dall'insorgenza della malattia e mai più di 4 anni.
- Pazienti che assumono farmaci dopaminergici e/o L-Dopa.
- Malattia non fluttuante perché altrimenti il processo degenerativo sarebbe ben avanzato, il punteggio clinico varierebbe da un giorno all'altro e la valutazione per immagini sarebbe complicata dalla discinesia.
Criteri di esclusione:
- Soggetti di età superiore agli 80 anni
- Soggetti dementi: punteggio MMSE ≤ 24, punteggio Mattis < 130 e criteri DSM IV
- Soggetti con anomalie radiologiche alla risonanza magnetica, sia incidentali che indicative di coinvolgimento vascolare o significativa atrofia corticale o sottocorticale
- Soggetti per i quali la risonanza magnetica è controindicata (oggetti metallici nel corpo, grave claustrofobia, pacemaker, ecc.)
- Soggetti sottoposti a stimolazione cerebrale
- Tremore a riposo molto grave, che potrebbe indurre artefatti alla risonanza magnetica
- Soggetti che non si sono stabilizzati in termini di regime terapeutico e che potrebbero richiedere cambiamenti nella loro terapia dopaminergica nei prossimi 6 mesi
- Stadio Hoehn e Yahr ≥ 3 nello stato "Off", che indica la necessità di assistenza per la deambulazione in assenza di trattamento.
- Ipersensibilità ai farmaci chelanti del ferro
- Pazienti a rischio o che hanno manifestato agranulocitosi
- Pazienti che assumono un farmaco che può potenzialmente indurre agranulocitosi (clozapina, Closaril®/Leponex®)
- Pazienti con anemia (indipendentemente dall'eziologia di quest'ultima) o una storia di altre malattie ematologiche - anche una carenza di ferro
- Livello ematico di ferritina < 100 ng/ml (100 µg/l)
- Una storia di emocromatosi o noti disturbi del metabolismo del ferro.
- Donne incinte o che allattano o donne che non assumono misure contraccettive efficaci
- Insufficienza renale o epatica
- Disturbi della coagulazione del sangue, farmaci antipiastrinici o anticoagulanti
- Trattamento concomitante con antiacidi a base di alluminio (interazione)
- Trattamento concomitante con vitamina C (interazione)
- Presenza di altre malattie gravi
- Impossibilità di fornire il consenso informato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore attivo: deferiprone
deferiprone 30 mg/kg/giorno
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Verrà avviata una fase standard di aumento della dose, con un aumento di 3 ml di deferiprone soluzione orale due volte al giorno (colazione e cena) ogni 3 giorni fino a un totale di una dose fissa di 9 ml di deferiprone soluzione orale due volte al giorno corrispondente a 30 mg/kg/giorno in 2 dosi
Altri nomi:
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Comparatore placebo: placebo
placebo: 30 mg/kg/giorno, in 2 dosi liquide
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Verrà prima avviata una fase standard di aumento della dose, con un aumento di 3 ml della soluzione orale di placebo due volte al giorno (colazione e cena) ogni 3 giorni fino a un totale di una dose fissa di 9 ml di soluzione orale di placebo due volte al giorno corrispondente a 30 mg/kg/giorno in 2 dosi
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Diminuire il sovraccarico di ferro (misurato dalla sequenza MRI T2*) nella substantia nigra nei pazienti con malattia di Parkinson (MdP) dopo 6 mesi di trattamento con deferiprone, rispetto al gruppo placebo.
Lasso di tempo: 6 mesi e 12 mesi
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6 mesi e 12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Altri criteri radiologici: modifica di T2* nella risonanza magnetica della testa del nucleo caudale, del putamen e del pallidum
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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6 e 12 mesi
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Sindrome parkinsoniana: UPDRS III
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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6 e 12 mesi
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Funzioni cognitive e comportamentali: funzione, attenzione (tempi di reazione semplici e di scelta), sonnolenza e sonno (scala Epworth, Parkinson Disease Sleep Scale), depressione (MADRS).
Lasso di tempo: 6 mesi e 12 mesi
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MDS-UPDRS I, funzione cognitiva complessiva (Mattis, MMSE), memoria, esecuzione
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6 mesi e 12 mesi
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L'impressione clinica globale valutata dall'esaminatore e dal paziente
Lasso di tempo: 6 mesi e 12 mesi
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6 mesi e 12 mesi
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Schermata biochimica specifica: profilo dei metalli pesanti, stress ossidativo e metabolismo della dopamina
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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6 e 12 mesi
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Emocromo completo (CBC) con conta leucocitaria settimanale, profilo biochimico standard del sangue, profilo del ferro nel sangue, ECG, pressione sanguigna, peso corporeo, segnalazione di eventi avversi.
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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6 e 12 mesi
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Studio accessorio che coinvolge l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF).
Lasso di tempo: 6 mesi
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6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: David Devos, MD, PhD, Service de Neurologie, Clinique Neurologique, EA 2683, IFR 114, IMPRT
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Grolez G, Moreau C, Sablonniere B, Garcon G, Devedjian JC, Meguig S, Gele P, Delmaire C, Bordet R, Defebvre L, Cabantchik IZ, Devos D. Ceruloplasmin activity and iron chelation treatment of patients with Parkinson's disease. BMC Neurol. 2015 May 6;15:74. doi: 10.1186/s12883-015-0331-3.
- Devos D, Moreau C, Devedjian JC, Kluza J, Petrault M, Laloux C, Jonneaux A, Ryckewaert G, Garcon G, Rouaix N, Duhamel A, Jissendi P, Dujardin K, Auger F, Ravasi L, Hopes L, Grolez G, Firdaus W, Sablonniere B, Strubi-Vuillaume I, Zahr N, Destee A, Corvol JC, Poltl D, Leist M, Rose C, Defebvre L, Marchetti P, Cabantchik ZI, Bordet R. Targeting chelatable iron as a therapeutic modality in Parkinson's disease. Antioxid Redox Signal. 2014 Jul 10;21(2):195-210. doi: 10.1089/ars.2013.5593. Epub 2014 Feb 6.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Sinucleinopatie
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie Neurodegenerative
- Disturbi del movimento
- Malattie parkinsoniane
- Malattie dei gangli basali
- Morbo di Parkinson
- Piridine
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Piridoni
- Deferiprone
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2008-006842-25
- 2008_19/0838 (Altro identificatore: sponsor)
- A90113-62 (Altro identificatore: AFSSAPS)
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