Pilotní studie agonisty trombopoetinových receptorů, eltrombopagu, u pacientů s nízkým až Int-2 rizikovým myelodysplastickým syndromem (MDS)

Myelodysplastické syndromy (MDS) jsou poruchy kostní dřeně charakterizované anémií, neutropenií a trombocytopenií. Pacienti s MDS jsou ohroženi symptomatickou anémií, infekcí a krvácením, stejně jako variabilním rizikem progrese do akutní leukémie. S výjimkou transplantace kmenových buněk je standardní léčba MDS zřídka kurativní a míra relapsů je významná. Pacienti s MDS s cytopeniemi, u kterých selhala standardní terapie, vyžadují pravidelné transfuze krve nebo krevních destiček, které jsou drahé a nepohodlné a jsou vystaveni riziku závažných krvácivých komplikací.

Trombopoetin (TPO) je hlavním regulátorem tvorby krevních destiček megakaryocyty v kostní dřeni. Bylo prokázáno, že agonista TPO 2. generace, eltrombopag (Promacta), zvyšuje počet krevních destiček u trombocytopenických pacientů s chronickou imunitní trombocytopenickou purpurou (ITP). Eltrombopag se podává perorálně, je dobře snášen a je schválen FDA pro léčbu trombocytopenie u pacientů s chronickou ITP, kteří nereagovali na standardní léčbu.

Protože léčba pacientů s MDS s přetrvávajícími cytopeniemi zůstává neuspokojivá a jsou zapotřebí nové terapeutické přístupy, navrhujeme nerandomizovanou pilotní studii fáze II s eltrombopagem u jedinců s nízkým až Int-2 rizikem MDS s trombocytopenií a anémií, cytopeniemi, kteří nejsou léčeni. nebo cytopenie, které přetrvávají navzdory léčbě standardními terapiemi, aby bylo možné posoudit její užitečnost v těchto podmínkách.

Subjekty zahájí studijní medikaci perorální dávkou 50 mg/den (25 mg/den pro východní Asiaty), která bude podle klinické indikace upravena na nejnižší dávku, která udržuje stabilní počet krevních destiček vyšší nebo rovný 20 000/mikroL výše základní linii při maximalizaci snášenlivosti. Odpověď na léčbu bude jakýkoli nárůst cytopenie v linii, která splnila kritéria způsobilosti pro zařazení, a bude definována jako: (a) zvýšení počtu krevních destiček na 20 000/mikroL nad výchozí hodnotu za 16 nebo 20 týdnů nebo stabilní počet krevních destiček s nezávislostí na transfuzi po dobu minimálně 8 týdnů u subjektů, které byly dříve závislé na transfuzi; (b) erytroidní odpověď u subjektů s hemoglobinem před léčbou nižším než 9 g/dl bude definována jako zvýšení hemoglobinu o více než 1,5 g/dl nebo rovné 1,5 g/dl bez podpory transfuze sbalených červených krvinek (PRBC) nebo snížení v jednotkách transfuzí PRBC alespoň o 50 % během osmi po sobě jdoucích týdnů před hodnocením odpovědi ve srovnání s počtem transfuzí před léčbou v předchozích 8 týdnech; (c) odpověď neutrofilů bude definována u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) před léčbou < 0,5krát 10(9)/l jako alespoň 100% zvýšení nebo absolutní zvýšení > 0,5krát 10(9)/l. Subjekty splňující odpověď mohou zůstat v rozšířeném přístupu, dokud nesplní kritéria mimo studii nebo dokud není studie uzavřena.

Subjektům s odpovědí po 16 nebo 20 týdnech může být udělen souhlas se vstupem do části studie s rozšířeným přístupem. V případě, že subjekt dostane transfuzi krevních destiček v počtu >10 000/mikroL bez lékařské indikace během období studie, může subjekt pokračovat v léčbě studovaným lékem a hodnocení odpovědi může být prodlouženo o další 4 týdny až týden 20. uvážení hlavního řešitele. Jedinci s důkazy klinické odpovědi v jakékoli linii po 16 týdnech, ale ještě nesplňující kritéria pro odpověď v plném primárním cíli a kteří tolerují hodnocenou léčbu, mohou dostávat další 4 týdny eltrombopagu a po 20 týdnech mohou být znovu vyhodnoceni. V té době, pokud splňují kritéria odezvy primárního cílového bodu, budou způsobilí vstoupit do části studie s rozšířeným přístupem. Pokud nesplňují primární cílová kritéria odpovědi, podávání eltrombopagu bude ukončeno.

Primárním cílem je posoudit účinnost eltrombopagu u pacientů s nízkým až Int-2 rizikem MDS. Souběžně bude hodnocena bezpečnost eltrombopagu u této populace pacientů.

Sekundární cíle zahrnují profil toxicity prodloužené léčby eltrombopagem (léčba delší než 4 měsíce), snížení výskytu a závažnosti krvácivých epizod a odpověď po prodlouženém přístupu ke studovanému léku (léčba delší než 4 měsíce).

Primárním cílovým parametrem bude část odpovědí na lék, jak je definována změnami v počtu krevních destiček a/nebo požadavcích na transfuzi krevních destiček, nebo podíl jedinců, kteří splňují kritéria erytroidní odpovědi nebo neutrofilní odpovědi. Odpověď krevních destiček je definována jako zvýšení počtu krevních destiček na 20 000/mikroL nad výchozí hodnotou v 16. nebo 20. týdnu nebo stabilní počet krevních destiček s nezávislostí na transfuzi po dobu minimálně 8 týdnů. Erytroidní odezva u subjektů s hemoglobinem před léčbou nižším než 9 g/dl bude definována jako zvýšení hemoglobinu o více než 1,5 g/dl nebo rovné 1,5 g/dl bez podpory transfuze kompaktních červených krvinek (PRBC) nebo jako snížení jednotek transfuzí PRBC alespoň o 50 % během osmi po sobě jdoucích týdnů před hodnocením odpovědi ve srovnání s počtem transfuzí před léčbou v předchozích 8 týdnech. Neutrofilní odpověď bude definována u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) před léčbou <0,5krát 10(9)/l jako alespoň 100% zvýšení nebo absolutní zvýšení > 0,5krát 10(9)/l. Subjekty s erytroidní a/nebo neutrofilní odpovědí po 16 týdnech mohou pokračovat ve studijní medikaci (rozšířený přístup), dokud nesplní kritéria mimo studii. Subjekty s erytroidní nebo neutrofilní odpovědí po 16 týdnech mohou pokračovat v medikaci ve studii po další 4 týdny (k zajištění způsobilosti), než jim bude udělen souhlas se vstupem do části studie s rozšířeným přístupem. Pacienti mohou zůstat na rozšířeném přístupu, dokud nesplní kritéria mimo studii.

Profil toxicity bude měřen pomocí kritérií CTCAE verze 4.0.

Sekundární koncové body budou zahrnovat výskyt krvácivých příhod 2. nebo vyššího stupně měřený pomocí CTCAE v. 4.0; změny hladiny trombopoetinu v séru, měřené po 4 měsících; a progrese k MDS s vyšším rizikem měřeno kritérii IWG.