Pilottitutkimus trombopoietiinireseptoriagonistista, eltrombopagia, potilailla, joilla on matala-Int-2 riski myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)

Myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) ovat luuydinsairauksia, joille on ominaista anemia, neutropenia ja trombosytopenia. MDS-potilailla on oireenmukaisen anemian, infektion ja verenvuodon riski sekä vaihteleva riski etenemisestä akuuttiin leukemiaan. Kantasolusiirtoa lukuun ottamatta MDS:n standardihoidot ovat harvoin parantavia, ja uusiutumisaste on merkittävä. MDS-potilaat, joilla on sytopenia ja jotka epäonnistuvat tavanomaisissa hoidoissa, tarvitsevat säännöllisiä veren- tai verihiutaleiden siirtoja, jotka ovat kalliita ja hankalia ja ovat vaarassa saada vakavia verenvuotokomplikaatioita.

Trombopoietiini (TPO) on luuytimessä olevien megakaryosyyttien verihiutaleiden tuotannon pääasiallinen säätelijä. Toisen sukupolven TPO-agonistin, eltrombopagin (Promacta) on osoitettu lisäävän verihiutaleiden määrää trombosytopeenisilla potilailla, joilla on krooninen immuuni trombosytopeeninen purppura (ITP). Eltrombopagia annetaan suun kautta, se on hyvin siedetty, ja se on FDA:n hyväksymä trombosytopenian hoitoon potilailla, joilla on krooninen ITP ja jotka eivät reagoineet tavanomaiseen hoitoon.

Koska jatkuvaa sytopeniaa sairastavien MDS-potilaiden hoito on edelleen epätyydyttävää ja uusia terapeuttisia lähestymistapoja tarvitaan, ehdotamme ei-satunnaistettua, vaiheen II pilottitutkimusta eltrombopagista matalan tai Int-2 riskin MDS-potilailla, joilla on trombosytopenia ja anemiasytopenia, jotka ovat joko hoitamattomia. tai sytopeniat, jotka jatkuvat standardihoidosta huolimatta sen hyödyllisyyden arvioimiseksi näissä olosuhteissa.

Koehenkilöt aloittavat tutkimuslääkityksen oraalisella annoksella 50 mg/vrk (25 mg/vrk itäaasialaisilla), joka säädetään kliinisten indikaatioiden mukaisesti pienimpään annokseen, joka ylläpitää vakaan verihiutaleiden määrän, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 20 000/mikroL. lähtötasoa maksimoimalla siedettävyyden. Hoitovaste on mikä tahansa sytopenian lisääntyminen sellaisessa sukulinjassa, joka täytti kelpoisuusehdot, ja se määritellään seuraavasti: (a) verihiutaleiden määrä nousee 20 000:aan/mikroL lähtötason yläpuolelle viikolla 16 tai 20 tai vakaa verihiutaleiden määrä verensiirrosta riippumattomana. vähintään 8 viikon ajan koehenkilöillä, jotka olivat aiemmin riippuvaisia ​​verensiirrosta; (b) erytroidivaste koehenkilöillä, joiden hemoglobiini ennen hoitoa on alle 9 g/dl, määritellään hemoglobiinin nousuksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 g/dl ilman pakatun punasolujen (PRBC) siirtotukea tai alenemisena. PRBC-siirtojen yksiköissä vähintään 50 % kahdeksan peräkkäisen viikon aikana ennen vasteen arviointia verrattuna hoitoa edeltävään verensiirtoon edellisten 8 viikon aikana; (c) Neutrofiilivaste määritellään niillä, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ennen hoitoa on < 0,5 kertaa 10(9)/l, vähintään 100 %:n lisäyksenä tai absoluuttisena lisäyksenä > 0,5 kertaa 10(9)/l. Vastauksen saaneet koehenkilöt voivat jäädä laajennettuun pääsyyn, kunnes he täyttävät tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit tai tutkimus lopetetaan.

Koehenkilöt, jotka saavat vastauksen 16 tai 20 viikon kuluttua, voidaan hyväksyä osallistumaan kokeen laajennettuun pääsyyn. Jos koehenkilölle siirretään verihiutaleita >10 000/mikroL ilman lääketieteellistä indikaatiota tutkimusjakson aikana, koehenkilö voi jatkaa tutkimuslääkkeen käyttöä ja vasteen arviointia voidaan pidentää vielä 4 viikolla viikkoon 20 klo. päätutkijan harkinnan mukaan. Potilaat, joilla on näyttöä kliinisestä vasteesta missä tahansa sukulinjassa 16 viikon kohdalla, mutta jotka eivät vielä täytä kaikkia ensisijaisen päätepisteen vastekriteerejä ja jotka sietävät tutkimushoitoa, voivat saada 4 lisäviikkoa eltrombopagia, ja heidät arvioidaan uudelleen 20 viikon kuluttua. Tuolloin, jos he täyttävät ensisijaisen päätepisteen vastauskriteerit, he voivat osallistua tutkimuksen laajennettuun pääsyyn. Jos ne eivät täytä ensisijaisen päätetapahtuman vastekriteerejä, eltrombopagin käyttö lopetetaan.

Ensisijainen tavoite on arvioida eltrombopagin tehoa potilailla, joilla on matala tai Int-2 riski MDS. Eltrombopagin turvallisuutta tässä ryhmässä arvioidaan samanaikaisesti.

Toissijaisia ​​tavoitteita ovat pidennetyn eltrombopagihoidon toksisuusprofiili (hoito yli 4 kuukautta), verenvuotojaksojen ilmaantuvuuden ja vaikeusasteen vähentäminen sekä vaste tutkimuslääkkeen laajennetun käytön jälkeen (hoito yli 4 kuukautta).

Ensisijainen päätetapahtuma on lääkehoitoon reagoineiden osuus, joka määritellään verihiutaleiden määrän ja/tai verihiutaleiden siirtotarpeiden muutosten perusteella, tai niiden potilaiden osuus, jotka täyttävät erytroidivasteen tai neutrofiilivasteen kriteerit. Verihiutalevaste määritellään verihiutaleiden määrän lisääntymisenä 20 000/mikroL lähtötason yläpuolella 16 tai 20 viikolla tai vakaa verihiutaleiden määrä verensiirrosta riippumattomana vähintään 8 viikon ajan. Erytroidivaste koehenkilöillä, joiden hemoglobiini ennen hoitoa on alle 9 g/dl, määritellään hemoglobiinin nousuksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 g/dl ilman pakatun punasolujen (PRBC) siirtotukea tai yksiköiden pienenemisenä. PRBC-siirtojen määrä vähintään 50 % kahdeksan peräkkäisen viikon aikana ennen vasteen arviointia verrattuna hoitoa edeltävien verensiirtojen määrään edellisten 8 viikon aikana. Neutrofiilivaste määritellään niillä, joiden hoitoa edeltävä absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on <0,5 kertaa 10(9)/l, vähintään 100 %:n lisäyksenä tai absoluuttisena lisäyksenä > 0,5 kertaa 10(9)/l. Koehenkilöt, joilla on erytroidi- ja/tai neutrofiilivaste viikon 16 kohdalla, voivat jatkaa tutkimuslääkitystä (pidennetty pääsy), kunnes he täyttävät tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit. Koehenkilöt, joilla on erytroidi- tai neutrofiilivaste 16 viikon kohdalla, voivat jatkaa tutkimuslääkitystä vielä 4 viikkoa (kelpoisuuden varmistamiseksi) ennen kuin he saavat suostumuksensa osallistua tutkimuksen laajennettuun osaan. Potilaat voivat jäädä laajennettuun pääsyyn, kunnes he täyttävät tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit.

Myrkyllisyysprofiili mitataan käyttämällä CTCAE-version 4.0 kriteerejä.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat 2. asteen tai korkeamman verenvuototapahtumien ilmaantuvuus mitattuna CTCAE v. 4.0:lla; seerumin trombopoietiinitason muutokset mitattuna 4 kuukauden kohdalla; ja eteneminen korkeamman riskin MDS:ään IWG-kriteereillä mitattuna.