Uno studio pilota su un agonista del recettore della trombopoietina, Eltrombopag, in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio da basso a Int-2

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono disturbi del midollo osseo caratterizzati da anemia, neutropenia e trombocitopenia. I pazienti con MDS sono a rischio di anemia sintomatica, infezione e sanguinamento, nonché un rischio variabile di progressione verso la leucemia acuta. Con l'eccezione del trapianto di cellule staminali, i trattamenti standard per MDS sono raramente curativi e i tassi di ricaduta sono significativi. I pazienti affetti da SMD con citopenie che falliscono le terapie standard richiedono regolari trasfusioni di sangue o piastrine che sono costose e scomode e sono a rischio di gravi complicanze emorragiche.

La trombopoietina (TPO) è il principale regolatore della produzione di piastrine da parte dei megacariociti nel midollo osseo. Un TPO-agonista di seconda generazione, eltrombopag (Promacta) ha dimostrato di aumentare le piastrine nei pazienti trombocitopenici con porpora trombocitopenica immunitaria cronica (ITP). Eltrombopag viene somministrato per via orale, è ben tollerato ed è approvato dalla FDA per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con ITP cronica che non hanno risposto al trattamento standard.

Poiché la gestione dei pazienti con sindrome mielodisplastica con citopenie persistenti rimane insoddisfacente e sono necessari nuovi approcci terapeutici, proponiamo uno studio pilota di fase II non randomizzato su eltrombopag in soggetti con sindrome mielodisplastica a rischio da basso a Int-2 con trombocitopenia e anemia citopenia che non sono trattati o citopenie che persistono nonostante il trattamento con terapie standard per valutarne l'utilità in questi contesti.

I soggetti inizieranno il farmaco in studio a una dose orale di 50 mg/die (25 mg/die per gli asiatici orientali), che sarà aggiustata come indicato clinicamente alla dose più bassa che mantiene una conta piastrinica stabile maggiore o uguale a 20.000/microL sopra basale massimizzando la tollerabilità. La risposta al trattamento sarà qualsiasi aumento di una citopenia, nel lignaggio che soddisfa i criteri di ammissibilità per l'arruolamento e sarà definita come: (a) aumento della conta piastrinica a 20.000/microL sopra il basale a 16 o 20 settimane o conta piastrinica stabile con indipendenza dalla trasfusione per un minimo di 8 settimane in soggetti precedentemente trasfusionali dipendenti; (b) la risposta eritroide per i soggetti con un'emoglobina pretrattamento inferiore a 9 g/dL sarà definita come un aumento dell'emoglobina maggiore o uguale a 1,5 g/dL senza supporto trasfusionale di globuli rossi concentrati (PRBC) o una riduzione nelle unità di trasfusioni di PRBC di almeno il 50% durante le otto settimane consecutive prima della valutazione della risposta rispetto al numero di trasfusioni pretrattamento nelle 8 settimane precedenti; (c) la risposta dei neutrofili sarà definita in quelli con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) prima del trattamento <0,5 volte 10(9)/L come un aumento di almeno il 100% o un aumento assoluto > 0,5 volte 10(9)/L. I soggetti che soddisfano una risposta possono rimanere nell'accesso esteso fino a quando non soddisfano i criteri di fuori studio o lo studio è chiuso.

I soggetti con risposta a 16 o 20 settimane possono essere acconsentiti per l'ingresso nella parte di accesso esteso della sperimentazione. Nel caso in cui a un soggetto vengano trasfuse piastrine per un conteggio >10.000/microL senza un'indicazione medica durante il periodo dello studio, il soggetto può continuare con il farmaco oggetto dello studio e la valutazione della risposta può essere estesa per ulteriori 4 settimane fino alla settimana 20, presso il discrezionalità del ricercatore principale. I soggetti con evidenza di una risposta clinica in qualsiasi lignaggio a 16 settimane ma che non soddisfano ancora i criteri di risposta dell'endpoint primario completo e che tollerano il trattamento sperimentale, possono ricevere ulteriori 4 settimane di eltrombopag ed essere rivalutati dopo 20 settimane. A quel punto, se soddisfano i criteri di risposta dell'endpoint primario, saranno idonei a partecipare alla parte di accesso esteso dello studio. Se non soddisfano i criteri di risposta dell'endpoint primario, eltrombopag verrà interrotto.

L'obiettivo primario è valutare l'efficacia di eltrombopag in pazienti con MDS a rischio da basso a Int-2. La sicurezza di eltrombopag in questa popolazione di soggetti sarà valutata contemporaneamente.

Gli obiettivi secondari includono il profilo di tossicità del trattamento prolungato con eltrombopag (trattamento più lungo di 4 mesi), la riduzione dell'incidenza e della gravità degli episodi emorragici e la risposta dopo un accesso esteso al farmaco in studio (trattamento più lungo di 4 mesi).

L'endpoint primario sarà la porzione di pazienti che rispondono al farmaco come definito dai cambiamenti nella conta piastrinica e/o nel fabbisogno di trasfusioni piastriniche, o la proporzione di soggetti che soddisfano i criteri di risposta eritroide o di risposta neutrofila. La risposta piastrinica è definita come la conta piastrinica aumenta a 20.000/microL sopra il basale a 16 o 20 settimane, o conte piastriniche stabili con indipendenza dalle trasfusioni per un minimo di 8 settimane. La risposta eritroide per i soggetti con un'emoglobina pretrattamento inferiore a 9 g/dL sarà definita come un aumento dell'emoglobina maggiore o uguale a 1,5 g/dL senza supporto trasfusionale di globuli rossi concentrati (PRBC) o una riduzione delle unità di trasfusioni di PRBC di almeno il 50% durante le otto settimane consecutive prima della valutazione della risposta rispetto al numero di trasfusioni prima del trattamento nelle 8 settimane precedenti. La risposta dei neutrofili sarà definita in quelli con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) prima del trattamento <0,5 volte 10(9)/L come un aumento di almeno il 100% o un aumento assoluto > 0,5 volte 10(9)/L. I soggetti con una risposta eritroide e/o neutrofila a 16 settimane possono continuare il farmaco in studio (accesso esteso) fino a quando non soddisfano i criteri fuori dallo studio. I soggetti con risposta eritroide o neutrofila a 16 settimane possono continuare il trattamento in studio per altre 4 settimane (per garantire l'idoneità) prima di essere acconsentiti all'ingresso nella parte di accesso esteso dello studio. I pazienti possono rimanere nell'accesso esteso fino a quando non soddisfano i criteri fuori dallo studio.

Il profilo di tossicità sarà misurato utilizzando i criteri CTCAE Versione 4.0.

Gli endpoint secondari includeranno l'incidenza di eventi emorragici di grado 2 o superiore misurati da CTCAE v. 4.0; variazioni del livello di trombopoietina sierica, misurate a 4 mesi; e progressione a MDS a rischio più elevato misurata dai criteri IWG.