Badanie pilotażowe agonisty receptora trombopoetyny, eltrombopagu, u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS) o niskim ryzyku Int-2

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to zaburzenia szpiku kostnego charakteryzujące się niedokrwistością, neutropenią i trombocytopenią. Pacjenci z MDS są narażeni na ryzyko objawowej niedokrwistości, zakażenia i krwawienia, a także zmienne ryzyko progresji do ostrej białaczki. Z wyjątkiem przeszczepu komórek macierzystych, standardowe metody leczenia MDS rzadko prowadzą do wyleczenia, a wskaźniki nawrotów są znaczne. Pacjenci z MDS z cytopenią, u których standardowe terapie zawodzą, wymagają regularnych transfuzji krwi lub płytek krwi, co jest kosztowne i niewygodne oraz grozi poważnymi powikłaniami krwotocznymi.

Trombopoetyna (TPO) jest głównym regulatorem produkcji płytek krwi przez megakariocyty w szpiku kostnym. Wykazano, że agonista TPO drugiej generacji, eltrombopag (Promacta), zwiększa liczbę płytek krwi u pacjentów z trombocytopenią i przewlekłą immunologiczną plamicą małopłytkową (ITP). Eltrombopag jest podawany doustnie, jest dobrze tolerowany i zatwierdzony przez FDA do leczenia trombocytopenii u pacjentów z przewlekłą samoistną plamicą małopłytkową, u których nie wystąpiła odpowiedź na standardowe leczenie.

Ponieważ leczenie pacjentów z MDS z uporczywymi cytopeniami pozostaje niezadowalające i potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne, proponujemy nierandomizowane, pilotażowe badanie II fazy z eltrombopagiem u pacjentów z MDS od niskiego do Int-2 ryzyka z trombocytopenią i niedokrwistością cytopenią, którzy są albo nieleczeni lub cytopenie, które utrzymują się pomimo leczenia standardowymi terapiami, aby ocenić jego przydatność w tych warunkach.

Uczestnicy rozpoczną przyjmowanie badanego leku od dawki doustnej 50 mg/dobę (25 mg/dobę w przypadku mieszkańców Azji Wschodniej), która zostanie dostosowana zgodnie ze wskazaniami klinicznymi do najniższej dawki, która utrzymuje stabilną liczbę płytek krwi większą lub równą 20 000/mikrol powyżej wartości wyjściowej, maksymalizując jednocześnie tolerancję. Odpowiedzią na leczenie będzie każdy wzrost cytopenii w linii, która spełniała kryteria kwalifikujące do włączenia i zostanie zdefiniowana jako: (a) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/mikrol powyżej wartości początkowej w 16 lub 20 tygodniu lub stabilna liczba płytek krwi niezależnie od transfuzji przez co najmniej 8 tygodni u osób, które wcześniej były uzależnione od transfuzji; (b) odpowiedź erytroidalna u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny przed leczeniem poniżej 9 g/dl zostanie zdefiniowana jako wzrost stężenia hemoglobiny o co najmniej 1,5 g/dl bez wspomagania transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (PRBC) lub zmniejszenie w jednostkach przetoczeń PRBC o co najmniej 50% w ciągu ośmiu kolejnych tygodni poprzedzających ocenę odpowiedzi w porównaniu z liczbą przetoczeń przed leczeniem w ciągu ostatnich 8 tygodni; (c) odpowiedź neutrofili zostanie zdefiniowana u osób z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) przed leczeniem < 0,5 razy 10(9)/l jako co najmniej 100% wzrost lub bezwzględny wzrost > 0,5 razy 10(9)/l. Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź, mogą pozostać w rozszerzonym dostępie do czasu spełnienia kryteriów wyłączenia z badania lub do zamknięcia badania.

Pacjenci z odpowiedzią w 16 lub 20 tygodniu mogą otrzymać zgodę na udział w rozszerzonej części badania. W przypadku, gdy pacjentowi przetoczono płytki krwi w ilości >10 000/mikrol bez wskazań medycznych w okresie badania, pacjent może kontynuować przyjmowanie badanego leku, a ocena odpowiedzi może zostać przedłużona o dodatkowe 4 tygodnie do tygodnia 20, w uznania głównego badacza. Pacjenci z dowodami na odpowiedź kliniczną w dowolnej linii po 16 tygodniach, ale niespełniający jeszcze pełnych kryteriów odpowiedzi na pierwszorzędowy punkt końcowy i którzy tolerują leczenie eksperymentalne, mogą otrzymywać eltrombopag przez dodatkowe 4 tygodnie i zostać poddani ponownej ocenie po 20 tygodniach. W tym czasie, jeśli spełnią kryteria odpowiedzi na pierwszorzędowy punkt końcowy, będą kwalifikować się do udziału w rozszerzonej części badania. Jeśli nie spełnią kryteriów odpowiedzi na pierwszorzędowy punkt końcowy, eltrombopag zostanie przerwany.

Głównym celem jest ocena skuteczności eltrombopagu u pacjentów z MDS o niskim ryzyku do Int-2. Równocześnie zostanie ocenione bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w tej populacji pacjentów.

Cele drugorzędowe obejmują profil toksyczności przedłużonego leczenia eltrombopagiem (leczenie dłuższe niż 4 miesiące), zmniejszenie częstości występowania i ciężkości epizodów krwawienia oraz odpowiedź po rozszerzonym dostępie do badanego leku (leczenie dłuższe niż 4 miesiące).

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odsetek pacjentów z odpowiedzią na lek określony na podstawie zmian liczby płytek krwi i/lub wymagań dotyczących transfuzji płytek krwi lub odsetek pacjentów, którzy spełniają kryteria odpowiedzi erytroidalnej lub odpowiedzi neutrofili. Odpowiedź płytek krwi jest definiowana jako wzrost liczby płytek krwi do 20 000/mikrol powyżej wartości początkowej w 16 lub 20 tygodniu lub stabilna liczba płytek krwi przy niezależności od transfuzji przez co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalna u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny przed leczeniem poniżej 9 g/dl zostanie zdefiniowana jako wzrost stężenia hemoglobiny o co najmniej 1,5 g/dl bez wspomagania transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (PRBC) lub zmniejszenie jednostek transfuzji PRBC o co najmniej 50% w ciągu ośmiu kolejnych tygodni przed oceną odpowiedzi w porównaniu z liczbą transfuzji przed leczeniem w poprzednich 8 tygodniach. Odpowiedź neutrofili zostanie zdefiniowana u osób z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) przed leczeniem <0,5 razy 10(9)/l jako co najmniej 100% wzrost lub bezwzględny wzrost > 0,5 razy 10(9)/l. Osoby z odpowiedzią erytroidalną i/lub neutrofilową po 16 tygodniach mogą kontynuować przyjmowanie badanego leku (rozszerzony dostęp), dopóki nie spełnią kryteriów wyłączenia z badania. Pacjenci z odpowiedzią erytroidalną lub neutrofilową po 16 tygodniach mogą kontynuować przyjmowanie badanego leku przez dodatkowe 4 tygodnie (w celu zapewnienia kwalifikacji) przed uzyskaniem zgody na udział w części badania z rozszerzonym dostępem. Pacjenci mogą korzystać z rozszerzonego dostępu, dopóki nie spełnią kryteriów wyłączenia z badania.

Profil toksyczności będzie mierzony przy użyciu kryteriów CTCAE wersja 4.0.

Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały częstość występowania przypadków krwawienia stopnia 2 lub wyższego, mierzonego za pomocą CTCAE v. 4.0; zmiany poziomu trombopoetyny w surowicy, mierzone po 4 miesiącach; oraz progresja do MDS o wyższym ryzyku mierzona kryteriami IWG.