En pilotundersøgelse af en trombopoietin-receptoragonist, Eltrombopag, hos patienter med lav til Int-2 risiko myelodysplastisk syndrom (MDS)

Myelodysplastiske syndromer (MDS) er knoglemarvssygdomme karakteriseret ved anæmi, neutropeni og trombocytopeni. Patienter med MDS er i risiko for symptomatisk anæmi, infektion og blødning, samt en variabel risiko for progression til akut leukæmi. Med undtagelse af stamcelletransplantation er standardbehandlingerne for MDS sjældent helbredende, og tilbagefaldsraten er betydelig. MDS-patienter med cytopenier, som fejler standardbehandlinger, kræver regelmæssige blod- eller blodpladetransfusioner, som er dyre og ubelejlige og har risiko for alvorlige blødningskomplikationer.

Trombopoietin (TPO) er den vigtigste regulator af blodpladeproduktion af megakaryocytter i knoglemarven. En 2. generations TPO-agonist, eltrombopag (Promacta) har vist sig at øge blodpladerne hos trombocytopeniske patienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura (ITP). Eltrombopag indgives oralt, tolereres godt og er godkendt af FDA til behandling af trombocytopeni hos patienter med kronisk ITP, som ikke reagerede på standardbehandling.

Fordi behandlingen af ​​MDS-patienter med vedvarende cytopenier forbliver utilfredsstillende, og der er behov for nye terapeutiske tilgange, foreslår vi et ikke-randomiseret, pilotfase II-studie af eltrombopag i lav- til Int-2-risiko MDS-patienter med trombocytopeni og anæmi cytopenier, som enten er ubehandlede eller cytopenier, der fortsætter på trods af behandling med standardterapier for at vurdere dets anvendelighed i disse indstillinger.

Forsøgspersoner vil påbegynde undersøgelsesmedicin med en oral dosis på 50 mg/dag (25 mg/dag for østasiater), som vil blive justeret som klinisk indiceret til den laveste dosis, der opretholder et stabilt trombocyttal større end eller lig med 20.000/mikroL over baseline og samtidig maksimere tolerabiliteten. Behandlingsrespons vil være enhver stigning i en cytopeni i den afstamning, der opfyldte berettigelseskriterierne for tilmelding og vil blive defineret som: (a) trombocyttal stigninger til 20.000/mikroL over baseline ved 16 eller 20 uger, eller stabile trombocyttal med transfusionsuafhængighed i mindst 8 uger hos forsøgspersoner, der tidligere var transfusionsafhængige; (b) erythroid respons for forsøgspersoner med et hæmoglobin før behandling på mindre end 9 g/dL vil blive defineret som en stigning i hæmoglobin med mere end eller lig med 1,5 g/dL uden pakkede røde blodlegemer (PRBC) transfusionsstøtte, eller en reduktion i PRBC-transfusionsenhederne med mindst 50 % i løbet af de otte på hinanden følgende uger forud for responsvurdering sammenlignet med forbehandlingstransfusionstallet i de foregående 8 uger; (c) neutrofilrespons vil blive defineret hos dem med et absolut neutrofiltal (ANC) før behandling på < 0,5 gange 10(9)/L som mindst en 100 % stigning eller en absolut stigning > 0,5 gange 10(9)/L. Forsøgspersoner, der opfylder et svar, kan forblive på den udvidede adgang, indtil de opfylder et off-studiekriterier, eller undersøgelsen lukkes.

Forsøgspersoner med svar efter 16 eller 20 uger kan få samtykke til at deltage i den udvidede adgangsdel af forsøget. I tilfælde af at en forsøgsperson får transfunderet blodplader til et antal >10.000/mikroL uden medicinsk indikation i løbet af undersøgelsesperioden, kan forsøgspersonen fortsætte med undersøgelseslægemidlet, og responsvurderingen kan forlænges med yderligere 4 uger til uge 20, kl. hovedefterforskerens skøn. Forsøgspersoner med evidens for et klinisk respons i en hvilken som helst afstamning efter 16 uger, men som endnu ikke opfylder de fulde primære endepunkts responskriterier, og som tåler forsøgsbehandling, kan modtage yderligere 4 ugers eltrombopag og blive revurderet efter 20 uger. På det tidspunkt vil de, hvis de opfylder primære effektmålsresponskriterier, være berettiget til at deltage i den udvidede adgangsdel af undersøgelsen. Hvis de ikke opfylder kriterierne for primært effektpunkt respons, vil eltrombopag blive seponeret.

Det primære formål er at vurdere effektiviteten af ​​eltrombopag hos patienter med lav til Int-2 risiko MDS. Sikkerheden af ​​eltrombopag i denne patientpopulation vil blive vurderet sideløbende.

Sekundære mål omfatter toksicitetsprofilen for forlænget behandling med eltrombopag (behandling længere end 4 måneder), reduktion i forekomst og sværhedsgrad af blødningsepisoder og respons efter udvidet adgang til undersøgelseslægemidlet (behandling længere end 4 måneder).

Det primære endepunkt vil være den del af lægemiddelrespondere som defineret ved ændringer i blodpladetal og/eller blodpladetransfusionskrav, eller andelen af ​​forsøgspersoner, der opfylder erythroidrespons eller neutrofilresponskriterier. Trombocytrespons er defineret som trombocyttal stiger til 20.000/mikroL over baseline ved 16 eller 20 uger, eller stabilt trombocyttal med transfusionsuafhængighed i minimum 8 uger. Erythroid respons for forsøgspersoner med et hæmoglobin før behandling på mindre end 9 g/dL vil blive defineret som en stigning i hæmoglobin med mere end eller lig med 1,5 g/dL uden pakkede røde blodlegemer (PRBC) transfusionsstøtte eller en reduktion i enhederne af PRBC-transfusioner med mindst 50 % i løbet af de otte på hinanden følgende uger forud for responsvurdering sammenlignet med forbehandlingstransfusionstallet i de foregående 8 uger. Neutrofilrespons vil blive defineret hos dem med et absolut neutrofiltal (ANC) før behandling på <0,5 gange 10(9)/L som mindst en 100 % stigning eller en absolut stigning > 0,5 gange 10(9)/L. Forsøgspersoner med et erythroid- og/eller neutrofilt respons efter 16 uger kan fortsætte undersøgelsesmedicinen (udvidet adgang), indtil de opfylder et off-studiekriterie. Forsøgspersoner med erythroid- eller neutrofilrespons efter 16 uger kan fortsætte undersøgelsesmedicinen i yderligere 4 uger (for at sikre berettigelse), før de får samtykke til deltagelse i den udvidede adgangsdel af forsøget. Patienter kan forblive på den udvidede adgang, indtil de opfyldte et off-studiekriterie.

Toksicitetsprofilen vil blive målt ved hjælp af CTCAE Version 4.0-kriterierne.

Sekundære endepunkter vil omfatte forekomst af grad 2 eller højere blødningshændelser målt ved CTCAE v. 4.0; ændringer i serum-thrombopoietin-niveau, målt efter 4 måneder; og progression til højere risiko MDS målt ved IWG kriterier.