Eine Pilotstudie zu einem Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten, Eltrombopag, bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit niedrigem bis Int-2-Risiko

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) sind Erkrankungen des Knochenmarks, die durch Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie gekennzeichnet sind. Patienten mit MDS sind einem Risiko für symptomatische Anämie, Infektionen und Blutungen sowie einem variablen Risiko des Fortschreitens zu akuter Leukämie ausgesetzt. Mit Ausnahme der Stammzelltransplantation sind die Standardbehandlungen für MDS selten kurativ und die Rückfallraten sind signifikant. MDS-Patienten mit Zytopenien, bei denen Standardtherapien versagen, benötigen regelmäßige Blut- oder Thrombozytentransfusionen, die teuer und unbequem sind und einem Risiko für schwerwiegende Blutungskomplikationen ausgesetzt sind.

Thrombopoietin (TPO) ist der Hauptregulator der Blutplättchenproduktion durch Megakaryozyten im Knochenmark. Ein TPO-Agonist der 2. Generation, Eltrombopag (Promacta), erhöht nachweislich die Blutplättchenzahl bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer immunthrombozytopenischer Purpura (ITP). Eltrombopag wird oral verabreicht, ist gut verträglich und von der FDA für die Behandlung von Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer ITP zugelassen, die auf die Standardbehandlung nicht angesprochen haben.

Da die Behandlung von MDS-Patienten mit persistierender Zytopenie nach wie vor unbefriedigend ist und neue therapeutische Ansätze benötigt werden, schlagen wir eine nicht-randomisierte Phase-II-Pilotstudie mit Eltrombopag bei MDS-Patienten mit niedrigem bis Int-2-Risiko mit Thrombozytopenie und Anämie-Zytopenien vor, die beide unbehandelt sind oder Zytopenien, die trotz Behandlung mit Standardtherapien bestehen bleiben, um ihre Nützlichkeit in diesen Situationen zu beurteilen.

Die Probanden beginnen mit der Studienmedikation mit einer oralen Dosis von 50 mg/Tag (25 mg/Tag für Ostasiaten), die nach klinischer Indikation auf die niedrigste Dosis angepasst wird, die eine stabile Thrombozytenzahl von mindestens 20.000/Mikroliter oben aufrechterhält Baseline bei gleichzeitiger Maximierung der Verträglichkeit. Das Ansprechen auf die Behandlung ist jede Zunahme einer Zytopenie in der Linie, die die Eignungskriterien für die Aufnahme erfüllt, und wird definiert als: (a) Thrombozytenzahl steigt auf 20.000/Mikroliter über dem Ausgangswert nach 16 oder 20 Wochen oder stabile Thrombozytenzahl mit Transfusionsunabhängigkeit für mindestens 8 Wochen bei Patienten, die zuvor transfusionsabhängig waren; (b) erythroide Reaktion bei Patienten mit einem Hämoglobinwert vor der Behandlung von weniger als 9 g/dl wird definiert als ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als oder gleich 1,5 g/dl ohne Transfusionsunterstützung für gepackte rote Blutkörperchen (PRBC) oder eine Reduktion in den Einheiten von PRBC-Transfusionen um mindestens 50 % während der acht aufeinanderfolgenden Wochen vor der Beurteilung des Ansprechens im Vergleich zu der Anzahl der Transfusionen vor der Behandlung in den vorangegangenen 8 Wochen; (c) Neutrophilen-Reaktion wird bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) vor der Behandlung von < 0,5 mal 10 (9) / l als mindestens 100 % Anstieg oder als absoluter Anstieg > 0,5 mal 10 (9) / l definiert. Probanden, die eine Antwort erhalten, können auf dem erweiterten Zugang bleiben, bis sie ein Off-Study-Kriterium erfüllen oder die Studie geschlossen wird.

Probanden mit Ansprechen nach 16 oder 20 Wochen können für die Teilnahme am erweiterten Zugangsteil der Studie zugelassen werden. Für den Fall, dass einem Probanden während des Studienzeitraums ohne medizinische Indikation Thrombozyten mit einer Thrombozytenzahl von >10.000/μl transfundiert werden, kann der Proband das Studienmedikament weiter einnehmen und die Beurteilung des Ansprechens kann um weitere 4 Wochen bis Woche 20 verlängert werden Ermessen des Hauptermittlers. Patienten mit Anzeichen für ein klinisches Ansprechen in irgendeiner Abstammungslinie nach 16 Wochen, die aber noch nicht die vollständigen primären Endpunkt-Ansprechkriterien erfüllen und die die Prüfbehandlung vertragen, können weitere 4 Wochen Eltrombopag erhalten und nach 20 Wochen erneut beurteilt werden. Wenn sie zu diesem Zeitpunkt die primären Endpunkt-Response-Kriterien erfüllen, sind sie berechtigt, am erweiterten Zugangsteil der Studie teilzunehmen. Wenn sie die primären Endpunkt-Ansprechkriterien nicht erfüllen, wird Eltrombopag abgesetzt.

Primäres Ziel ist die Beurteilung der Wirksamkeit von Eltrombopag bei Patienten mit MDS mit niedrigem bis Int-2-Risiko. Die Sicherheit von Eltrombopag in dieser Patientenpopulation wird gleichzeitig bewertet.

Zu den sekundären Zielen gehören das Toxizitätsprofil einer verlängerten Behandlung mit Eltrombopag (Behandlung länger als 4 Monate), die Verringerung der Häufigkeit und Schwere von Blutungsepisoden und das Ansprechen nach verlängertem Zugang zum Studienmedikament (Behandlung länger als 4 Monate).

Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Arzneimittel-Responder, definiert durch Änderungen der Thrombozytenzahl und/oder des Bedarfs an Thrombozytentransfusionen, oder der Anteil der Patienten, die die Kriterien für das Ansprechen auf Erythrozyten oder Neutrophile erfüllen 20.000/µL über dem Ausgangswert nach 16 oder 20 Wochen oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit für mindestens 8 Wochen. Erythroide Reaktion bei Patienten mit einem Hämoglobinwert vor der Behandlung von weniger als 9 g/dl wird definiert als ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als oder gleich 1,5 g/dl ohne Transfusionsunterstützung für Erythrozyten (PRBC) oder eine Verringerung der Einheiten der PRBC-Transfusionen um mindestens 50 % in den acht aufeinanderfolgenden Wochen vor der Beurteilung des Ansprechens im Vergleich zur Anzahl der Transfusionen vor der Behandlung in den vorangegangenen 8 Wochen. Das Ansprechen der Neutrophilen wird bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) vor der Behandlung von < 0,5 mal 10 (9) / l als mindestens 100 % Anstieg oder als absoluter Anstieg > 0,5 mal 10 (9) / l definiert. Probanden mit einer erythroiden und/oder neutrophilen Reaktion nach 16 Wochen können die Studienmedikation (erweiterter Zugang) fortsetzen, bis sie die Kriterien außerhalb der Studie erfüllen. Probanden mit erythroider oder neutrophiler Reaktion nach 16 Wochen können die Studienmedikation für weitere 4 Wochen fortsetzen (um die Eignung sicherzustellen), bevor sie für die Aufnahme in den erweiterten Zugangsteil der Studie zugelassen werden. Patienten können auf dem erweiterten Zugang bleiben, bis sie ein Off-Study-Kriterium erfüllen.

Das Toxizitätsprofil wird anhand der Kriterien von CTCAE Version 4.0 gemessen.

Zu den sekundären Endpunkten gehören die Inzidenz von Blutungsereignissen Grad 2 oder höher, gemessen mit CTCAE v. 4.0; Veränderungen des Thrombopoetinspiegels im Serum, gemessen nach 4 Monaten; und Progression zu MDS mit höherem Risiko, gemessen anhand der IWG-Kriterien.