Hodnocení kombinace everolimu a sorafenibu v léčbě rakoviny štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histopatologicky potvrzený karcinom štítné žlázy MSKCC.
• Pacient musí souhlasit s tím, že umožní 2 biopsie jakékoli maligní léze, která může být zpřístupněna ultrazvukem (např. krční lymfatické uzliny, periferní uzliny) nebo bez pomoci radiologie (tj. kožní léze)
• Pacienti musí mít chirurgicky neoperovatelné a/nebo recidivující/metastatické onemocnění.
• Pacienti musí mít PET sken před datem zahájení protokolu a mít alespoň jednu FDG-avidní lézi, která nebyla odstraněna chirurgicky nebo ozařována (pokud neprogredovala podle RECIST kritérií po dokončení radiační terapie a je stále FDG-avidní) . Avidita FDG bude definována jako jakékoli ohnisko zvýšeného vychytávání FDG vyšší než normální aktivita s maximálními hladinami SUV vyššími nebo rovnými 3. PET sken může být proveden kdykoli před zahájením léčby, i když se doporučuje, aby provést do 3 měsíců před zahájením léčby.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se zaznamená u neuzlových lézí) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm spirální CT vyšetření. U maligních lymfatických uzlin musí být krátká osa > 15 mm při hodnocení pomocí CT; provedeny ≤ 4 týdny od data zahájení protokolu.
• Pacienti musí mít progresivní onemocnění definované alespoň jedním z následujících výskytů během předchozí léčby nebo po ní (včetně léčby RAI), pokud není nově diagnostikováno:
• Přítomnost nových nebo progresivních lézí na CT/MRI.
• Nové léze na kostním skenu nebo PET skenu.
• Rostoucí hladina tyreoglobulinu (dokumentovaná minimálně třemi po sobě jdoucími vzestupy, s intervalem > 1 týden mezi každým stanovením).
• Předchozí léčba RAI je povolena, pokud > 3 měsíce před zahájením léčby podle tohoto protokolu a mezitím byla zdokumentována progrese (jak je definováno výše). Diagnostická studie využívající <10 mCi RAI se nepovažuje za terapii RAI.
• Pacienti mohli dříve podstoupit externí radiační terapii k indexování lézí ≥ 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu, pokud byla zdokumentována progrese podle kritérií RECIST. Před zahájením léčby neindexovanými lézemi je povolena předchozí radiační terapie zevním paprskem, pokud ≥ 4 týdny před zahájením léčby podle tohoto protokolu.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (nebo stav výkonu podle Karnofského ≥ 60 %).
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Krevní destičky ≥100 000/mcl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN (pokud není zvýšení způsobeno pouze nepřímým bilirubinem, jako je Gilbertova choroba)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy. nebo AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
• Kreatinin ≤ 1,5 násobek ústavní ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu vyššími než 1,5 násobek ústavní ULN [za těchto okolností buď naměřená hladina založená na 24hodinovém sběru moči, nebo vypočtená hladina pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice: (140 – věk v letech) X (hmotnost v kg) X (0,85 u žen)/lze použít 72 X sérum Cr].
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 (nebo v rozmezí INR, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu).

ULN = horní hranice normálu

• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Věk 18 let nebo starší.

Kritéria vyloučení:

• Anaplastický karcinom štítné žlázy přítomný v jakémkoli biopsii nebo vzorku aspirátu tenkou jehlou za předchozí rok, pokud patolog z MSKCC s touto diagnózou nesouhlasí.
• Předchozí léčba známým inhibitorem mTOR (např. everolimus, temsirolimus) nebo sorafenibem pro rakovinu štítné žlázy.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během léčby průběhu studia
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti se známou anamnézou aktivní intraparenchymální mozkové metastázy během předchozích 3 měsíců. Dříve léčené léze jsou způsobilé, pokud byly buď chirurgicky odstraněny a na zobrazení mozku nejsou žádné známky metastatického onemocnění nebo pokud nedošlo k progresi po léčbě po dobu alespoň 6 měsíců.
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci RAD001 nebo sorafenibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním definovaným následovně:
• Anamnéza CVA během posledních 6 měsíců
• Infarkt myokardu, CABG nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců
• Městnavé srdeční selhání stupně III nebo vyšší podle New York Heart Association nebo angina kanadské kardiovaskulární třídy III nebo vyšší angina za posledních 6 měsíců (přílohy A&B)
• Klinicky významné onemocnění periferních cév během posledních 6 měsíců
• Plicní embolie, DVT nebo jiná tromboembolická příhoda během posledních 6 měsíců
• Nekontrolované onemocnění koronárních tepen, angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo ventrikulární arytmie vyžadující akutní lékařskou péči během posledních 6 měsíců
• Anamnéza infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické příhody během posledních 6 měsíců
• onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida
• aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• I když použití inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) není absolutně vyloučeno, je třeba se pokusit zjistit, zda pacienti užívající inhibitory ACE mohou být vysazeni nebo převedeni na jinou léčbu.
• Pacienti s aktivní krvácející diatézou
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich obě pohlaví pokračovat po celou dobu studie. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před podáním RAD001)
• Pacienti se známou přecitlivělostí na RAD001 (everolimus) nebo jiné rapamyciny (sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky.
• Historie nedodržování lékařských režimů
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol
• Známá historie séropozitivity HIV
• Použití látek, které inhibují nebo indukují metabolismus CYP3A, není přísně zakázáno, ale pokud je to možné, je třeba se mu vyhnout. Mezi potenciální látky indukující CYP3A patří karbamazepin, fenytoin, barbituráty, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná. Mezi potenciální inhibitory CYP3A patří inhibitory proteáz, antimykotika, makrolidová antibiotika, nefazodon a selektivní inhibitory serotoninu.