Bewertung der Kombination von Everolimus und Sorafenib bei der Behandlung von Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein MSKCC-Schilddrüsenkarzinom histopathologisch bestätigt haben.
• Der Patient muss zustimmen, 2 Biopsien von bösartigen Läsionen zuzulassen, die mit Ultraschall (z. B. zervikaler Lymphknoten, peripherer Knoten) oder ohne radiologische Hilfe (z. B. Hautläsion) zugänglich sind.
• Die Patienten müssen eine chirurgisch inoperable und/oder rezidivierende/metastasierende Erkrankung haben.
• Patienten müssen vor dem Startdatum des Protokolls einen PET-Scan haben und mindestens eine FDG-avide Läsion haben, die nicht chirurgisch entfernt oder bestrahlt wurde (es sei denn, sie ist nach RECIST-Kriterien nach Abschluss der Strahlentherapie fortgeschritten und immer noch FDG-avid) . FDG-Avidität wird definiert als jeder Fokus einer erhöhten FDG-Aufnahme, die größer als die normale Aktivität ist, mit SUV-Maximalwerten von größer oder gleich 3. Ein PET-Scan kann jederzeit vor Beginn der Therapie durchgeführt worden sein, obwohl dies empfohlen wird innerhalb von 3 Monaten vor Therapiebeginn erfolgen.
• Die Patienten müssen eine nach RECIST-Kriterien messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken als ≥ 20 mm oder mit ≥ 10 mm genau gemessen werden kann Spiral-CT-Scan. Bei malignen Lymphknoten muss die kurze Achse bei der Beurteilung durch CT-Scan > 15 mm sein; durchgeführt ≤ 4 Wochen nach Beginn des Protokolls.
• Die Patienten müssen eine fortschreitende Erkrankung haben, die durch mindestens eines der folgenden Ereignisse während oder nach einer vorherigen Behandlung (einschließlich RAI-Behandlung) definiert ist, es sei denn, es wurde eine neue Diagnose gestellt:
• Das Vorhandensein neuer oder fortschreitender Läsionen im CT/MRT.
• Neue Läsionen im Knochenscan oder PET-Scan.
• Ansteigender Thyreoglobulinspiegel (dokumentiert durch mindestens drei aufeinanderfolgende Anstiege mit einem Abstand von > 1 Woche zwischen jeder Bestimmung).
• Eine vorherige RAI-Therapie ist zulässig, wenn > 3 Monate vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll und in der Zwischenzeit ein Nachweis einer Progression (wie oben definiert) dokumentiert wurde. Eine diagnostische Studie mit <10 mCi RAI gilt nicht als RAI-Therapie.
• Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige externe Strahlentherapie erhalten, um Läsionen zu indizieren, ≥ 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll, wenn eine dokumentierte Progression nach RECIST-Kriterien vorliegt. Eine vorherige externe Strahlentherapie der Nicht-Indexläsionen ist zulässig, wenn ≥ 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (oder Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %).
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Blutplättchen ≥100.000/μl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung (es sei denn, der Anstieg ist nur auf indirektes Bilirubin zurückzuführen, z. B. Gilbert-Krankheit)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor. oder AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x institutioneller ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem 1,5-fachen des institutionellen ULN [in diesem Fall entweder ein gemessener Wert basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung oder ein berechneter Wert unter Verwendung der Gleichung von Cockcroft und Gault: (140 - Alter in Jahren) X (Gewicht in kg) X (0,85 bei Frauen)/72 X Serum-Cr kann verwendet werden].
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 (oder im INR-Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn der Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält).

ULN = obere Normgrenze

• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Alter 18 Jahre oder älter.

Ausschlusskriterien:

• Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom, das im vergangenen Jahr in jeder Biopsie- oder Feinnadelaspiratprobe vorhanden war, es sei denn, ein Pathologe am MSKCC widerspricht dieser Diagnose.
• Vorherige Behandlung mit einem bekannten mTOR-Inhibitor (z. B. Everolimus, Temsirolimus) oder Sorafenib bei Schilddrüsenkrebs.
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte aktiver intraparenchymaler Hirnmetastasen innerhalb der letzten 3 Monate. Zuvor behandelte Läsionen sind förderfähig, wenn sie entweder chirurgisch entfernt wurden und es keine Hinweise auf eine Metastasierung in der Bildgebung des Gehirns gibt oder wenn es nach der Behandlung für mindestens 6 Monate keine Progression gegeben hat.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von RAD001 oder Sorafenib erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung wie folgt definiert:
• Geschichte der CVA innerhalb der letzten 6 Monate
• Myokardinfarkt, CABG oder instabile Angina innerhalb der letzten 6 Monate
• Kongestive Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association oder Angina pectoris Grad III oder höher der kanadischen kardiovaskulären Klasse innerhalb der letzten 6 Monate (Anhänge A&B)
• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate
• Lungenembolie, TVT oder andere thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate
• Unkontrollierte koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder ventrikuläre Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate eine akute medizinische Behandlung erforderten
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Unfall oder vorübergehendem ischämischem Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate
• Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis
• aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Obwohl die Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern nicht absolut ausgeschlossen ist, sollte versucht werden zu prüfen, ob Patienten unter ACE-Hemmern das Medikament abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von RAD001 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben)
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber RAD001 (Everolimus) oder anderen Rapamycinen (Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Die Anwendung von Mitteln, die den CYP3A-Metabolismus hemmen oder induzieren, ist nicht streng verboten, sollte aber nach Möglichkeit vermieden werden. Mögliche CYP3A-induzierende Wirkstoffe umfassen Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut. Potenzielle CYP3A-Inhibitoren umfassen Protease-Inhibitoren, Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Nefazodon und selektive Serotonin-Inhibitoren.