Valutazione della combinazione di Everolimus e Sorafenib nel trattamento del cancro alla tiroide

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una conferma istopatologica di carcinoma tiroideo MSKCC.
• Il paziente deve accettare di consentire 2 biopsie di qualsiasi lesione maligna a cui è possibile accedere mediante ultrasuoni (ad esempio, linfonodo cervicale, nodulo periferico) o senza l'ausilio della radiologia (ad esempio, lesione cutanea)
• I pazienti devono avere una malattia chirurgicamente inoperabile e/o ricorrente/metastatica.
• I pazienti devono sottoporsi a una scansione PET prima della data di inizio del protocollo e avere almeno una lesione avida di FDG che non sia stata rimossa chirurgicamente o irradiata (a meno che non sia progredita secondo i criteri RECIST dopo il completamento della radioterapia e sia ancora avida di FDG) . L'avidità di FDG sarà definita come qualsiasi focolaio di aumento della captazione di FDG maggiore della normale attività con livelli massimi di SUV maggiori o uguali a 3. La scansione PET può essere eseguita in qualsiasi momento prima dell'inizio della terapia, sebbene si raccomandi di farlo essere effettuata entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con TAC spirale. Per i linfonodi maligni, l'asse corto deve essere > 15 mm quando valutato mediante TAC; eseguito ≤ 4 settimane dalla data di inizio del protocollo.
• I pazienti devono avere una malattia progressiva definita da almeno uno dei seguenti eventi verificatisi durante o dopo un precedente trattamento (incluso il trattamento con radioiodio) a meno che non sia stata diagnosticata di recente:
• La presenza di lesioni nuove o progressive alla TC/MRI.
• Nuove lesioni alla scintigrafia ossea o alla scansione PET.
• Aumento del livello di tireoglobulina (documentato da un minimo di tre aumenti consecutivi, con un intervallo di > 1 settimana tra ogni determinazione).
• È consentita una precedente terapia con radioiodio se > 3 mesi prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo e nel frattempo è stata documentata evidenza di progressione (come definita sopra). Uno studio diagnostico che utilizza <10 mCi di RAI non è considerato terapia con radioiodio.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia a fasci esterni per indicizzare le lesioni ≥ 4 settimane prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo se è stata documentata la progressione secondo i criteri RECIST. È consentita una precedente radioterapia esterna alle lesioni non indicizzate se ≥ 4 settimane prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo.
• Performance status ECOG ≤ 2 (o performance status Karnofsky ≥ 60%).
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
• Emoglobina > 9 g/dl
• Piastrine ≥100.000/mcL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN istituzionale (a meno che l'aumento non sia dovuto solo alla bilirubina indiretta come la malattia di Gilbert)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche. o AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 X ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche.
• Creatinina ≤ 1,5 X ULN istituzionale O Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte l'ULN istituzionale [in questa circostanza, un livello misurato basato su una raccolta di urine delle 24 ore o un livello calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft e Gault: (140 - età in anni) X (peso in kg) X (0,85 se femmina)/72 X siero Cr può essere utilizzato].
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 (o nell'intervallo INR, solitamente compreso tra 2 e 3, se il paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico).

ULN = limite superiore della norma

• Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Età 18 anni o più.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma tiroideo anaplastico presente in qualsiasi biopsia o campione di aspirato con ago sottile nell'anno precedente, a meno che un patologo presso MSKCC non sia d'accordo con questa diagnosi.
• Precedente trattamento con un noto inibitore di mTOR (ad esempio, everolimus, temsirolimus) o sorafenib per il cancro alla tiroide.
• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Pazienti con anamnesi nota di metastasi cerebrali intraparenchimali attive nei 3 mesi precedenti. Le lesioni trattate in precedenza sono ammissibili se sono state rimosse chirurgicamente e non vi sono indicazioni di malattia metastatica all'imaging del cervello o se non vi è stata progressione dopo il trattamento per almeno 6 mesi.
• Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di RAD001 o sorafenib (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come definita da quanto segue:
• Storia di CVA negli ultimi 6 mesi
• Infarto del miocardio, CABG o angina instabile negli ultimi 6 mesi
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association o angina di grado III o superiore di classe cardiovascolare canadese negli ultimi 6 mesi (Appendici A e B)
• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi
• Embolia polmonare, TVP o altri eventi tromboembolici negli ultimi 6 mesi
• Malattia coronarica incontrollata, angina, insufficienza cardiaca congestizia o aritmia ventricolare che richiedono una gestione medica acuta negli ultimi 6 mesi
• Storia di infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare o evento ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
• malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
• infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Mentre l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è assolutamente escluso, dovrebbero essere fatti sforzi per vedere se i pazienti che assumono ACE inibitori possono essere sospesi dal farmaco o passati a un altro farmaco.
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della somministrazione di RAD001)
• Pazienti con nota ipersensibilità al RAD001 (everolimus) o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti.
• Storia di non conformità ai regimi medici
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Una storia nota di sieropositività da HIV
• L'uso di agenti che inibiscono o inducono il metabolismo del CYP3A non è severamente vietato, ma dovrebbe essere evitato se possibile. I potenziali agenti che inducono il CYP3A includono carbamazepina, fenitoina, barbiturici, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni. I potenziali inibitori del CYP3A includono inibitori della proteasi, antimicotici, antibiotici macrolidi, nefazodone e inibitori selettivi della serotonina.