Az everolimusz és a szorafenib kombinációjának értékelése a pajzsmirigyrák kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegek MSKCC pajzsmirigykarcinómájában kórszövettanilag igazoltnak kell lenniük.
• A páciensnek bele kell egyeznie, hogy 2 biopsziát engedélyez minden olyan rosszindulatú elváltozásból, amely ultrahanggal elérhető (például nyaki nyirokcsomó, perifériás csomó) vagy radiológia segítsége nélkül (azaz bőrelváltozás).
• A betegeknek műtétileg inoperábilis és/vagy visszatérő/áttétet adó betegségben kell szenvedniük.
• A betegeknek PET-vizsgálatot kell végezniük a protokoll kezdő dátuma előtt, és legalább egy FDG-avid lézióval kell rendelkezniük, amelyet nem távolítottak el sebészi úton vagy nem sugároztak be (kivéve, ha a sugárterápia befejezése után a RECIST kritériumok szerint előrehaladt, és továbbra is FDG-avid) . Az FDG-aviditást úgy határozzák meg, mint a normál aktivitásnál nagyobb FDG-felvétel megnövekedett fókuszát, ahol a SUV maximális szintje 3-nál nagyobb vagy egyenlő. A PET-vizsgálatot a terápia megkezdése előtt bármikor el lehetett végezni, bár ajánlott a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül meg kell tenni.
• A betegeknek RECIST-kritériumok szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként kell meghatározni, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetében a leghosszabb átmérőt kell rögzíteni), amely ≥ 20 mm hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT vizsgálat. Rosszindulatú nyirokcsomók esetén a rövid tengelynek > 15 mm-nek kell lennie, ha CT-vizsgálattal értékelik; végzett ≤ 4 hetes protokoll kezdő dátuma.
• A betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük, amelyet a következők legalább egyike határoz meg a korábbi kezelés alatt vagy után (beleértve a RAI-kezelést is), kivéve, ha újonnan diagnosztizálják:
• Új vagy progresszív elváltozások jelenléte CT/MRI-n.
• Új elváltozások csontvizsgálaton vagy PET-vizsgálaton.
• Emelkedő tiroglobulinszint (minimum három egymást követő emeléssel dokumentálva, az egyes meghatározások között 1 hétnél hosszabb időközönként).
• Korábbi RAI-terápia megengedett, ha a kezelés megkezdése előtt több mint 3 hónappal ezen protokoll szerint, és a progresszió bizonyítékát (a fent meghatározottak szerint) időközben dokumentálták. A 10 mCi-nél kisebb RAI-t használó diagnosztikai vizsgálat nem tekinthető RAI-terápiának.
• Előfordulhat, hogy a betegek előzetes külső sugárkezelésben részesültek a léziók indexelése érdekében ≥ 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban, ha a RECIST kritériumok szerint dokumentált progresszió volt megfigyelhető. A nem indexelt léziók előzetes külső sugárkezelése megengedett, ha ≥ 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (vagy Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 60%).
• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:
• Abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Vérlemezkék ≥100 000/mcL
• Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (kivéve, ha a növekedés csak a közvetett bilirubin miatt van, mint például a Gilbert-kór)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázis van jelen. vagy AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ az intézményi ULN 5-szöröse, ha májmetasztázis van jelen.
• Kreatinin ≤ 1,5 X intézményi ULN VAGY Kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi felső határérték 1,5-szeresét [ebben az esetben vagy 24 órás vizeletgyűjtésen alapuló mért szint, vagy a Cockcroft és Gault egyenlet alapján számított szint: (140 - életkor években) X (súly) kg) X (0,85, ha nő)/72 X szérum Cr használható].
• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 (vagy INR tartományban, általában 2 és 3 között van, ha a beteg stabil dózisú terápiás warfarint kap).

ULN = a normál érték felső határa

• Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤300 mg/dL VAGY ≤7,75 mmol/L ÉS éhomi trigliceridek ≤ 2,5 x ULN. MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek közül az egyiket vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vehető be.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• 18 éves vagy idősebb.

Kizárási kritériumok:

• Anaplasztikus pajzsmirigykarcinóma jelen volt bármely biopsziás vagy finom tűs aspirátummintában az előző év során, kivéve, ha az MSKCC patológusa nem ért egyet ezzel a diagnózissal.
• Korábbi kezelés ismert mTOR-gátlóval (pl. everolimusz, temszirolimusz) vagy szorafenibbel pajzsmirigyrák kezelésére.
• Azok a betegek, akik jelenleg rákellenes kezelésben részesülnek, vagy akik rákellenes kezelésben részesültek a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül (beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, antitestalapú terápiát stb.)
• Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül jelentős műtéten vagy jelentős traumás sérülésen estek át, olyan betegek, akik nem gyógyultak meg egyetlen jelentős műtét mellékhatásaiból (amelyek általános érzéstelenítést igényelnek), vagy olyan betegek, akiknél a kezelés ideje alatt jelentős műtétre lehet szükség. a tanulmány menete
• Krónikus szisztémás kortikoszteroid- vagy más immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek. Helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
• A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• Olyan betegek, akiknek az anamnézisében az elmúlt 3 hónapban aktív intraparenchymális agyi metasztázis szerepelt. A korábban kezelt elváltozások akkor tekinthetők megfelelőnek, ha műtéti úton eltávolították őket, és az agy képalkotó vizsgálata nem utal áttétes betegségre, vagy ha a kezelést követően legalább 6 hónapig nem volt progresszió.
• Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog a kórtörténetében a kezelést követő 28 napon belül.
• A gasztrointesztinális működés károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a RAD001 vagy a szorafenib felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek az alábbiak szerint:
• CVA története az elmúlt 6 hónapban
• Szívinfarktus, CABG vagy instabil angina az elmúlt 6 hónapban
• A New York Heart Association III. fokozatú vagy annál nagyobb pangásos szívelégtelensége vagy a Canadian Cardiovascular Class III vagy annál magasabb fokozatú angina az elmúlt 6 hónapban (A és B melléklet)
• Klinikailag jelentős perifériás érbetegség az elmúlt 6 hónapban
• Tüdőembólia, MVT vagy egyéb thromboemboliás esemény az elmúlt 6 hónapban
• Kontrollálatlan koszorúér-betegség, angina, pangásos szívelégtelenség vagy kamrai aritmia, amely akut orvosi kezelést igényel az elmúlt 6 hónapban
• Szívinfarktus, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás esemény az elmúlt 6 hónapban
• májbetegség, például cirrhosis, krónikus aktív hepatitis vagy krónikus perzisztáló hepatitis
• aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzések
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Bár az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók alkalmazása nem teljesen kizárt, törekedni kell arra, hogy megvizsgálják, hogy az ACE-gátlót szedő betegeket le lehet-e venni a gyógyszerről, vagy át lehet-e váltani egy másik gyógyszerre.
• Aktív, vérző diathesisben szenvedő betegek
• Terhes vagy szoptató női betegek, vagy szaporodási képességű felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket. Ha barrier-elvű fogamzásgátlót alkalmaznak, akkor ezeket mindkét nemnek folytatnia kell a vizsgálat során. A hormonális fogamzásgátlók nem elfogadhatók egyedüli fogamzásgátlási módszerként. (A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a RAD001 beadása előtt 14 napon belül)
• A RAD001-gyel (everolimusz) vagy más rapamicinekkel (szirolimusz, temszirolimusz) vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Az orvosi kezelések be nem tartása a kórtörténetben
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak
• A HIV szeropozitivitás ismert története
• A CYP3A metabolizmusát gátló vagy indukáló szerek alkalmazása nem szigorúan tilos, de lehetőség szerint kerülni kell. A potenciális CYP3A-indukáló szerek közé tartozik a karbamazepin, fenitoin, barbiturátok, rifabutin, rifampicin és orbáncfű. A potenciális CYP3A inhibitorok közé tartoznak a proteázgátlók, gombaellenes szerek, makrolid antibiotikumok, nefazodon és szelektív szerotonin inhibitorok.