Utvärdering av kombinationen av Everolimus och Sorafenib vid behandling av sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histopatologiskt bekräftade vid MSKCC sköldkörtelkarcinom.
• Patienten måste gå med på att tillåta två biopsier av alla elakartade lesioner som kan nås med ultraljud (t.ex. cervikal lymfkörtel, perifer knöl) eller utan hjälp av radiologi (d.v.s. hudskada)
• Patienter måste ha kirurgiskt inoperabel och/eller återkommande/metastaserande sjukdom.
• Patienter måste ha en PET-skanning före protokollets startdatum och ha minst en FDG-avid lesion som inte har avlägsnats kirurgiskt eller utstrålat (såvida den inte har fortskridit enligt RECIST-kriterier efter avslutad strålbehandling och fortfarande är FDG-avid) . FDG-aviditet kommer att definieras som varje fokus på ökat FDG-upptag större än normal aktivitet med SUV-maximinivåer större än eller lika med 3. PET-skanning kan ha gjorts när som helst innan behandlingen påbörjas, även om det rekommenderas att det göras inom 3 månader före behandlingens början.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning. För maligna lymfkörtlar måste den korta axeln vara > 15 mm vid bedömning med datortomografi; utförs ≤ 4 veckor från protokollets startdatum.
• Patienter måste ha en progressiv sjukdom definierad av minst ett av följande som inträffar under eller efter tidigare behandling (inklusive RAI-behandling) om inte nydiagnostiserats:
• Förekomsten av nya eller progressiva lesioner på CT/MRI.
• Nya lesioner på benskanning eller PET-skanning.
• Stigande tyroglobulinnivå (dokumenterad av minst tre på varandra följande ökningar, med ett intervall på > 1 vecka mellan varje bestämning).
• Tidigare RAI-behandling är tillåten om > 3 månader före behandlingsstart enligt detta protokoll och bevis på progression (enligt definitionen ovan) har dokumenterats under tiden. En diagnostisk studie med <10 mCi RAI anses inte som RAI-terapi.
• Patienter kan ha fått tidigare extern strålbehandling för att indexera lesioner ≥ 4 veckor innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll om det har dokumenterats progression enligt RECIST-kriterier. Föregående strålbehandling med extern strålning av lesionerna utan index är tillåten om ≥ 4 veckor före initiering av behandlingen enligt detta protokoll.
• ECOG prestandastatus ≤ 2 (eller Karnofsky prestandastatus ≥ 60%).
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL
• Hemoglobin > 9 gm/dl
• Trombocyter ≥100 000/mcL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 X institutionell ULN (såvida inte ökningen endast beror på indirekt bilirubin, såsom Gilberts sjukdom)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN om inte levermetastaser föreligger. eller AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 X institutionell ULN om levermetastaser föreligger.
• Kreatinin ≤ 1,5 X institutionell ULN ELLER Kreatininclearance ≥ 60 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över 1,5 X institutionell ULN [i detta fall, antingen av en uppmätt nivå baserad på en 24-timmars urinsamling, eller en beräknad nivå med Cockcrofts och Gaults ekvation: (140 - ålder i år) X (vikt) i kg) X (0,85 om hona)/72 X serum Cr kan användas].
• International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 (eller inom intervallet INR, vanligtvis mellan 2 och 3, om patienten har en stabil dos av terapeutiskt warfarin).

ULN = övre normalgräns

• Fastande serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider ≤ 2,5 x ULN. OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Ålder 18 år eller äldre.

Exklusions kriterier:

• Anaplastiskt sköldkörtelkarcinom som finns i alla biopsier eller finnålsaspiratprov under föregående år, såvida inte en patolog vid MSKCC inte håller med om denna diagnos.
• Tidigare behandling med en känd mTOR-hämmare (t.ex. everolimus, temsirolimus) eller sorafenib för sköldkörtelcancer.
• Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 4 veckor efter starten av studieläkemedlet (inklusive kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad terapi, etc.)
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi) eller patienter som kan behöva en större operation under studieförloppet
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel. Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom en vecka efter att studien påbörjats eller under studieperioden
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
• Patienter med känd historia av aktiv intraparenkymal hjärnmetastas inom de senaste 3 månaderna. Tidigare behandlade lesioner är kvalificerade om de antingen har avlägsnats kirurgiskt och det inte finns några indikationer på metastaserande sjukdom vid avbildning av hjärnan eller om det inte har skett någon progression efter behandling under minst 6 månader.
• Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar efter behandling.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av RAD001 eller sorafenib (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom enligt definitionen av följande:
• Historik av CVA under de senaste 6 månaderna
• Hjärtinfarkt, CABG eller instabil angina under de senaste 6 månaderna
• New York Heart Association grad III eller högre hjärtsvikt eller Canadian Cardiovascular Class grad III eller högre angina inom de senaste 6 månaderna (Bilaga A&B)
• Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom inom de senaste 6 månaderna
• Lungemboli, DVT eller annan tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna
• Okontrollerad kranskärlssjukdom, angina, kongestiv hjärtsvikt eller ventrikulär arytmi som kräver akut medicinsk behandling under de senaste 6 månaderna
• Anamnes på hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk händelse under de senaste 6 månaderna
• leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit
• aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade svåra infektioner
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Även om användningen av angiotensin-konverterande enzym (ACE)-hämmare inte är absolut utesluten, bör ansträngningar göras för att se om patienter på ACE-hämmare kan tas bort från medicinen eller byta till en annan medicin.
• Patienter med aktiv, blödande diates
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Om barriärpreventivmedel används måste dessa fortsätta under hela försöket av båda könen. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla som enda preventivmetod. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före administrering av RAD001)
• Patienter med känd överkänslighet mot RAD001 (everolimus) eller andra rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen.
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet
• En känd historia av HIV-seropositivitet
• Användning av medel som hämmar eller inducerar CYP3A-metabolism är inte strängt förbjudet, men bör undvikas om möjligt. Potentiella CYP3A-inducerande medel inkluderar karbamazepin, fenytoin, barbiturater, rifabutin, rifampicin och johannesört. Potentiella CYP3A-hämmare inkluderar proteashämmare, antimykotika, makrolidantibiotika, nefazodon och selektiva serotoninhämmare.