Riziko mozkového krvácení u hereditární hemoragické telangiektázie (BVMC6203)

4. Návrh studie a metody Ve spojení s DMCC vybudujeme relační databázi a webový nástroj pro sběr dat; viz tabulka 1 ukazující místa, která k tomuto úsilí přispějí. Data budou zahrnovat demografii, symptomologii, cerebrální angioarchitekturu, postižení dalších orgánů a výsledky mutací genu HHT.

Databáze bude sloužit k cíli 2 a cíli 3, ale bude také sloužit jako platforma pro podporu dalšího výzkumu HHT. Nábor případů HHT BAVM bude zdůrazněn použitím poměru 3:1 pro zápis případů bez BAVM a BAVM HHT, tj. pro každý přijatý mozkový AVM budou vybráni 3 pacienti bez mozkové AVM. To poskytne největší RDCRN 6203 riziko mozkového krvácení v jediném dostupném vzorku, který bude mít také centralizované odborné neuroradiologické posouzení mozkového fenotypu.

Návrh studie je podrobně popsán podle cíle v části 6. Údaje, které mají být shromážděny, jsou podrobně uvedeny v oddílech 4.5 a 4.5.1 a harmonogram studie je podrobně uveden v oddíle 4.6.

4.1. Populace studie: Populace studie bude zahrnovat pacienty s HHT, s kritérii pro zařazení a vyloučení, jak je podrobně uvedeno v části 4.3. Případy budou získávány ze dvou zdrojů: a) síť středisek excelence HHT (tabulka 1); a (b) pacienti, kteří kontaktují studijní personál nebo HHT Foundation International poté, co se o studii dozvěděli prostřednictvím sociálních sítí HHT Foundation International, veřejných webových stránek RDCRN, přátel, lékařů, příbuzných atd.

Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou podrobně popsána v části 4.3. 4.2. Zjišťování případů a registrace Jak ukazuje tabulka 2, konzervativně odhadujeme, že během pěti let bude k dispozici 875 případů. Případy budou odvozeny ze dvou zdrojů. Nejprve se budeme rekrutovat z HHT Center of Excellence případy, které jsou aktuálně sledovány, a nové případy, jak procházejí jednotlivými klinikami. Zjišťování a registrace budou používat postupy schválené IRB, vyhovující HIPAA. Každé centrum bude odesílat případy pomocí webových formulářů. Za druhé, budeme nabírat nové případy prostřednictvím HHT Foundation. Nadace HHT má poštovní seznam 5646 rodin; ročně přibývá přibližně 1000 nových rodin. HHT Pacienti, kteří se obrátí na HHT Foundation se zájmem o účast ve studii, budou přesměrováni do nejbližšího zúčastněného HHT Center of Excellence. Nadace HHT získá pacienty, kteří kontaktují nadaci HHT, kteří mají zájem o účast v části studie BAVM, ale kteří nejsou přidruženi k účastnícímu se centru nebo si nepřejí centrum navštívit, aby se studie zúčastnili. Zaregistrujeme také případy HHT mimo BAVM, abychom usnadnili dlouhodobé zapojení komunity HHT do systematického, organizovaného výzkumu vzácných onemocnění. Strukturovali jsme databázi tak, aby byla škálovatelná pro všechny typy HHT. Pod dohledem PI na místě každý místní PI a výzkumný personál identifikuje a získá informovaný souhlas od pacientů a jejich klinické informace se zanesou do hlavního registru. Při zápisu se také zajistí odběr krevního vzorku. Odebere se přibližně 20 ml (asi 4 čajové lžičky) krve (dvě zkumavky ACD, každá po 8,5 ml). Pokud odběr krve není možný, jádro UCSF poskytne soupravy pro odběr DNA slin s čárovým kódem. Reprezentativní standardní klinické zobrazovací studie (MR a angiografie) zapsaných případů budou poskytnuty Dr. Karlu TerBruggeovi z Toronto Western Hospital k posouzení a kódování angioarchitektury. Konzervativně jsme odhadli, že budeme schopni shromáždit DNA z 500 z 875 projektových případů, které budou zapsány v průběhu studie.

4.3 Výběr pacienta

Kritéria pro zařazení:

1. (a) Jednoznačná klinická diagnóza HHT (alespoň 3 kritéria Curacao) nebo genetická diagnóza HHT Kritéria Curacao: (a) spontánní recidivující krvácení z nosu; (b) mukokutánní teleangiektázie na charakteristických místech (rty, ústní dutina, prsty nebo nos); (c) viscerální postižení, jako je plicní, jaterní nebo CNS BAVM; a (d) postižený příbuzný prvního stupně podle stejných kritérií.(65) NEBO (b) Jednoznačná klinická diagnóza HHT (alespoň 3 kritéria Curacao) nebo genetická diagnóza HHT Kritéria Curacao: (a) spontánní recidivující krvácení z nosu; (b) mukokutánní teleangiektázie na charakteristických místech (rty, ústní dutina, prsty nebo nos); (c) viscerální postižení, jako je plicní, jaterní nebo CNS BAVM; a (d) postižený příbuzný prvního stupně podle stejných kritérií.(65) A Přítomnost BAVM Pro účely studie se zaměříme na BAVM, která přímo odvádí krev z arteriálního do žilního oběhu bez intervenujícího kapilárního řečiště, včetně klasifikací z Toronta(23) A-V píštělí, „mikro“ BAVM (<1 cm) a 8 "malých" (1-3 cm) BAVM, a pokud jsou přítomny, větší léze. Intrakraniální telangiektázie nebudeme zařazovat izolovaně.
2. Schopnost poskytnout informovaný souhlas Kritéria vyloučení: Žádná 4.4 Nábor a informovaný souhlas Prospektivní populace HHT se bude skládat z pacientů, kteří budou vyšetřováni pro hodnocení a léčbu HHT. Zdravotní stav všech pacientů bude zahrnovat spektrum postižení, se kterými se setkávají studované chorobné procesy. Formulář informovaného souhlasu schválí komise pro lidské subjekty/Institucionální kontrolní komise každého klinického centra. Kopie schvalovacího dopisu od IRB/REB a kopie formuláře souhlasu budou uloženy DMCC předtím, než bude klinickému středisku povoleno zahájit registraci. Informovaný souhlas bude obsahovat cíle studie, popis procesu screeningu, potenciální rizika a přínosy, náklady pro pacienta, alternativy k účasti a závazky konkrétního zúčastněného centra. Všichni pacienti, u kterých je diagnostikována HHT, bez ohledu na pohlaví, rasu nebo etnický původ, jsou potenciálními kandidáty na RDCRC. Podle našich nejlepších znalostí neexistuje žádná rasově-etnická záliba pro HHT nebo sporadické BAVM.

4.5 Vývoj sběru dat a vzorků Podrobná tabulka relevantních polí a jejich datových typů a rozsahů byla vytvořena kombinací prvků, které používá komunita HHT, a těch polí, která jsou shromážděna v naší probíhající studii sporadické BAVM. Tyto datové tabulky jsme použili jako výchozí bod pro práci s DMCC při konstrukci jak relační databáze pro projekt, tak formulářů pro zadávání dat na webu. Problémy s databázemi jsou také řešeny v sekcích GSAC a AU.

Všem přijatým účastníkům bude přiděleno ID studie databáze. Spojení mezi informacemi o identifikaci pacienta a ID studie databáze bude zachováno pouze v náborovém centru. Data budou vkládána prostřednictvím webového systému do centrální databáze vyvinuté v DMCC. Do centrální databáze budou vloženy pouze neidentifikovatelné informace.

4.5.1 Podrobné klinické a radiografické informace, které mají být shromažďovány Shromážděné informace budou zahrnovat oba atributy systémových projevů HHT se zaměřením na mozkový vaskulární fenotyp. Podrobné tabulky datových polí a webové formuláře pro zadávání dat jsou k dispozici na webu PI, vedoucího projektu a DMCC. Prvky klinických dat zahrnují demografické informace i specifické klinické informace o klinických příznacích a komplikacích BAVM, jakož i dalších orgánových AVM a komplikacích souvisejících s HHT. Neuroradiologické prvky zahrnují informace o angiografických rysech, klinickém obrazu, komplikacích a léčbě BAVM. Tyto údaje budou shromažďovány na začátku. Každý rok po náboru budou účastníci kontaktováni náborovým centrem, aby shromáždili omezený soubor následných údajů týkajících se léčby a komplikací BAVM a smrtelného stavu.

Diagnózu BAVM stanoví doporučující centra a posoudí ji Dr. TerBrugge na základě předložených zobrazovacích studií. Všechny zobrazovací studie budou odebrány pod dohledem konzultanta neuroradiologa, Dr. TerBrugge. Zdroj zobrazení a datum CT, MRI, MR angiografie a jakékoli diagnostické cerebrální angiografie poskytují primární deskriptory včetně strany, velikosti nidu, anatomického umístění, „výřečnosti“, krmných tepen, arteriálních aneuryzmat, počtu lézí a vzoru žilní drenáže. Mezi další faktory patří lokalizace, přítomnost intra- a extranidálních aneuryzmat a přítomnost žilních stenóz, jak je popsáno v dokumentu Writing Group. Nové AVM krvácení je krvácení do mozku nebo jeho okolních prostor, které pravděpodobně souvisí s AVM (je také odhadován věk a umístění krvácení). V analýzách přežití bude použita doba od diagnózy do jakéhokoli nového krvácení. Zaznamenáme i další potenciální zdroje komorbidity, včetně hypertenze, diabetes mellitus, kuřácké anamnézy, hyperlipidémie, tedy faktorů, které mohou nespecificky zvyšovat riziko krvácení. Ačkoli funkční stav není součástí primárních cílů, zaznamenáme modifikované Rankinovo skóre (mRS)(66-68) (upravené z otázek pacientů ve studii ISAT(69)) kódované jako: 0 = žádné příznaky a dobře se vyrovnáváme se životem; 1 = málo příznaků, které nezasahují do každodenního života; 2 = příznaky, které změnily můj život, ale stále jsem schopen se o sebe postarat; 3 = příznaky, které výrazně změnily můj život a potřebuji pomoc při péči o sebe; 4 = poměrně závažné příznaky, potřebuji pomoc od jiných lidí; 5 = hlavní příznaky, které mě těžce hendikepují a potřebuji neustálou pozornost ve dne i v noci; úmrtí jsou kódována jako 6.

mRS bude zaznamenána alespoň pro stav pacienta v době zjištění BAVM a poslední dostupné datum. U retrospektivních případů budou tyto odhadnuty pomocí dostupných klinických záznamů; u potenciálních případů bude posouzen poslední dostupný stav během projektového období. Nový ICH během sledování bude také zaznamenán. Ve spolupráci s DMCC zavedeme webový systém pro usnadnění zadávání dat. Hlavní následná kontrola bude dokončena během pátého roku projektu RDCRC a bude zahrnovat: (a) datum a povahu jakékoli léčby; (b) jakékoli nové hemoragické příhody; a (c) modifikované Rankinovo skóre.

4.5.2 Odběr vzorků, zpracování a bankovnictví Každé pracoviště zajistí získání vzorku krve z případů BAVM, ale umožníme uložení vzorků od pacientů s HHT bez BAVM pro průzkumné analýzy. Vzorky krve budou odebrány a odeslány přímo do Coriell/NINDS Human Genetics DNA and Cell Line Repository pomocí jejich publikovaných pokynů (http://ccr.coriell.org). Coriell si ponechá DNA a také uvolní vzorek DNA vyšetřovatelům studie UCSF, kde bude také uložen. Výhody použití Coriell/NINDS jsou (1) 20 μg genomové DNA bude zpřístupněno výzkumníkům bez dalších poplatků a (2) lymfocyty budou nesmrtelné, což zajistí trvalou obnovitelnou dodávku DNA pro budoucí studie. PI již dříve spolupracoval s NINDS/Coriell; odeslali jsme přibližně 100 sporadických případů mozkové AVM do banky DNA NINDS.

V případech, kdy nelze odebrat krev, použijeme komerčně dostupné soupravy pro odesílání slin (Oragene). Souprava je zaslána koordinátorem studie s návodem k použití, formulářem souhlasu a zpáteční poštovní schránkou s předtištěným poštovním a přepravním štítkem. Vzorek bude označen identifikačním číslem studie a odeslán přímo do UCSF ke zpracování a extrakci DNA. Použili jsme je s vynikajícími výtěžky DNA a výsledky genotypizace. Takové vzorky by byly zpracovány přímo UCSF Genetics and Statistical Analysis Core (GSAC). Identifikační číslo studie vzorku bude přiděleno odděleně od čísla ID studie databáze. Vzorky budou uchovány, dokud nebude spotřebována veškerá DNA. Pokud po dokončení studie zbývá vzorek, výzkumníci studie mohou vzorek použít pro budoucí výzkumné studie genetických faktorů a mozkových AVM nebo jiných aspektů HHT.