Risiko for hjerneblødning ved arvelig hæmoragisk telangiektasi (BVMC6203)

4. Undersøgelsesdesign og -metoder I samarbejde med DMCC vil vi konstruere en relationel database og webbaseret dataindsamlingsinstrument; se tabel 1, der viser de steder, der vil bidrage til denne indsats. Data vil omfatte demografi, symptomologi, cerebral angioarkitektur, anden organinvolvering og HHT-genmutationsresultater.

Databasen vil blive brugt til at tjene mål 2 og mål 3, men vil også tjene som en platform til at fremme yderligere HHT-forskning. Rekruttering af HHT BAVM-tilfælde vil blive understreget ved brug af et 3:1-forhold for indskrivning af ikke-BAVM til BAVM HHT-tilfælde, dvs. for hver hjerne-AVM rekrutteres, vil 3 patienter uden hjerne-AVM blive rekrutteret. Dette vil give den største RDCRN 6203 hjerneblødningsrisiko i en enkelt prøve tilgængelig, som også vil have centraliseret ekspert neuroradiologisk bedømmelse af hjernens fænotype.

Undersøgelsesdesignet er detaljeret efter formål i afsnit 6. De data, der skal indsamles, er beskrevet detaljeret i afsnit 4.5 og 4.5.1, og undersøgelsesplanen er detaljeret beskrevet i afsnit 4.6.

4.1. Undersøgelsespopulation: Undersøgelsespopulationen vil omfatte patienter med HHT med inklusions- og eksklusionskriterier som beskrevet i afsnit 4.3. Cases vil blive rekrutteret fra to kilder: (a) netværket af HHT Centres of Excellence (tabel 1); og (b) patienter, der kontakter undersøgelsespersonale eller HHT Foundation International efter at have lært om undersøgelsen gennem HHT Foundation Internationals sociale netværk, RDCRN's offentlige hjemmeside, venner, læger, slægtninge osv.

Inklusions- og eksklusionskriterier er detaljeret beskrevet i afsnit 4.3. 4.2. Sagskonstatering og tilmelding Som vist i tabel 2 anslår vi konservativt, at 875 sager vil være tilgængelige for rekruttering over fem år. Sager vil blive afledt fra to kilder. Først vil vi rekruttere fra HHT Centers of Excellence sager, der i øjeblikket følges, og nye sager, efterhånden som de passerer de enkelte klinikker. Konstatering og tilmelding vil bruge IRB-godkendte, HIPAA-kompatible procedurer. Hvert center vil indsende sager ved hjælp af webbaserede formularer. For det andet vil vi rekruttere nye sager gennem HHT Fonden. HHT Foundation har en mailingliste med 5646 familier; der kommer cirka 1000 nye familier til om året. HHT Patienter, der kontakter HHT Foundation med interesse i at deltage i undersøgelsen, vil blive henvist til det nærmeste deltagende HHT Center of Excellence. HHT Foundation vil rekruttere patienter, der kontakter HHT Foundation, som er interesserede i at deltage i BAVM-delen af ​​undersøgelsen, men som ikke er tilknyttet et deltagende center eller ikke ønsker at besøge et center for at deltage i undersøgelsen. Vi vil også tilmelde ikke-BAVM HHT-tilfælde for at lette langsigtet involvering af HHT-samfundet i systematisk, organiseret sjældne sygdomsforskning. Vi har struktureret databasen, så den er skalerbar, så den kan rumme alle typer HHT. Under tilsyn af webstedets PI vil hver lokal PI og forskningspersonale identificere og indhente informeret samtykke fra patienter, og deres kliniske oplysninger bliver indskrevet i et masterregister. Ved tilmeldingen vil der også blive truffet aftale om en blodprøve. Der udtages ca. 20 ml (ca. 4 teskefulde) blod (to ACD-rør på hver 8,5 ml). Hvis en blodprøve ikke er mulig, vil UCSF-kernen levere stregkodede spyt-DNA-indsamlingssæt. Repræsentative standard kliniske billeddiagnostiske undersøgelser (MR og angiografi) af indskrevne tilfælde vil blive leveret til Dr. Karel TerBrugge på Toronto Western Hospital til bedømmelse og kodning af angioarkitektur. Vi har konservativt vurderet, at vi vil være i stand til at indsamle DNA fra 500 af de 875 projektsager, der vil blive tilmeldt i løbet af undersøgelsen.

4.3 Patientvalg

Inklusionskriterier:

1. (a) Entydig klinisk HHT-diagnose (mindst 3 Curacao-kriterier) eller genetisk diagnose af HHT Curacao-kriterier: (a) spontane tilbagevendende næseblod; (b) mukokutan telangiektasi på karakteristiske steder (læber, mundhule, fingre eller næse); (c) visceral involvering, såsom pulmonal, hepatisk eller CNS BAVM; og (d) en berørt førstegradsslægtning efter samme kriterier.(65) ELLER (b) Entydig klinisk HHT-diagnose (mindst 3 Curacao-kriterier) eller genetisk diagnose af HHT Curacao-kriterier: (a) spontane tilbagevendende næseblod; (b) mukokutan telangiektasi på karakteristiske steder (læber, mundhule, fingre eller næse); (c) visceral involvering, såsom pulmonal, hepatisk eller CNS BAVM; og (d) en berørt førstegradsslægtning efter samme kriterier.(65) OG Tilstedeværelse af BAVM Med henblik på undersøgelsen vil vi fokusere på BAVM, der direkte shunter blod fra arterielle til venøse cirkulationer uden en mellemliggende kapillærseng, inklusive Toronto-klassifikationer(23) af A-V fistler, "mikro" BAVM'er (<1 cm) og 8 "små" (1-3 cm) BAVM'er, og hvis de er til stede, større læsioner. Vi vil ikke inkludere intrakranielle telangiektasier isoleret.
2. I stand til at give informeret samtykke Eksklusionskriterier: Ingen 4.4 Rekruttering og informeret samtykke Den potentielle HHT-population vil bestå af patienter, der ses til evaluering og behandling af HHT. Helbredsstatus for alle patienter vil omfatte et spektrum af handicaps, der stødes på i forbindelse med de sygdomsprocesser, der undersøges. Human Subjects Committee/Institutional Review Board for hvert klinisk center vil godkende formularen til informeret samtykke. En kopi af godkendelsesbrevet fra IRB/REB og en kopi af samtykkeerklæringen vil blive indgivet til DMCC, før et klinisk center får lov til at påbegynde tilmelding. Det informerede samtykke vil omfatte formålene med undersøgelsen, en beskrivelse af screeningsprocessen, de potentielle risici og fordele, omkostningerne for patienten, alternativer til deltagelse og ansvar for det pågældende deltagende center. Alle patienter, der er diagnosticeret med HHT, uanset køn, race eller etnicitet, er potentielle kandidater til RDCRC. Så vidt vi ved, er der ingen race-etnisk forkærlighed for HHT eller sporadiske BAVM'er.

4.5 Udvikling af data og prøveindsamling En detaljeret tabel over relevante felter og deres datatyper og intervaller blev konstrueret ved at kombinere elementer, der er i brug af HHT-fællesskabet, og de felter, der er indsamlet i vores igangværende undersøgelse af sporadisk BAVM. Vi brugte disse datatabeller som udgangspunkt for at arbejde sammen med DMCC om at konstruere både den relationelle database for projektet samt data-webindtastningsformularerne. Databaseproblemer behandles også i GSAC- og AU-sektionerne.

Alle rekrutterede deltagere vil blive tildelt et databaseundersøgelses-id. Forbindelsen mellem patientidentifikationsoplysninger og databaseundersøgelses-id vil kun blive vedligeholdt på rekrutteringscentret. Data vil blive indtastet gennem et webbaseret system i en central database udviklet af DMCC. Kun afidentificerede oplysninger vil blive indtastet i den centrale database.

4.5.1 Detaljeret klinisk og radiografisk information, der skal indsamles. Oplysninger, der indsamles, vil omfatte begge attributter for de systemiske manifestationer af HHT med fokus på hjernens vaskulære fænotype. Detaljerede tabeller over datafelter og formularer til webindtastning af data er tilgængelige fra Site PI, Project Leader og DMCC. De kliniske dataelementer omfatter demografisk information samt specifik klinisk information om kliniske træk og komplikationer ved BAVM'er, såvel som andre organ-AVM'er og komplikationer relateret til HHT. De neuroradiologiske elementer omfatter information om angiografiske træk, klinisk præsentation, komplikationer og behandling af BAVM'er. Disse data vil blive indsamlet ved baseline. Hvert år efter rekruttering, vil deltagerne blive kontaktet af rekrutteringscentret for at indsamle et begrænset opfølgningsdatasæt vedrørende behandling og komplikationer af BAVM'er og dødelig status.

Diagnosen BAVM vil blive stillet af henvisende centre og bedømt af Dr. TerBrugge baseret på de indsendte billeddiagnostiske undersøgelser. Alle billeddiagnostiske undersøgelser vil blive abstraheret under opsyn af den konsulterende neuroradiolog, Dr. TerBrugge. Billeddannelseskilden og datoen for CT, MR, MR angiografi og enhver diagnostisk cerebral angiografi giver primære deskriptorer, herunder side, nidus størrelse, anatomisk placering, "veltalenhed", fødearterier, arterielle aneurismer, antal læsioner og venøst ​​dræningsmønster. Yderligere faktorer omfatter lokalisering, tilstedeværelsen af ​​intra- og ekstranidale aneurismer og tilstedeværelsen af ​​venøse stenoser, som beskrevet i Writing Group-papiret. Ny AVM-blødning bløder ind i hjernen eller dens omgivende rum, der sandsynligvis er forbundet med AVM (alder og placering af blødning er også estimeret). Tiden fra diagnose til eventuel ny blødning vil blive brugt i overlevelsesanalyserne. Vi vil også registrere andre potentielle kilder til co-morbiditet, herunder hypertension, diabetes mellitus, rygehistorie, hyperlipidæmi, dvs. faktorer, der ikke specifikt kan øge risikoen for blødning. Selvom funktionel status ikke er en del af de primære mål, vil vi registrere Modified Rankin Score (mRS)(66-68) (tilpasset fra ISAT forsøgets patientspørgsmål(69)) kodet som: 0 = ingen symptomer og klare livet godt; 1 = få symptomer, som ikke forstyrrer hverdagen; 2 = symptomer, der har ændret mit liv, men jeg er stadig i stand til at passe på mig selv; 3 = symptomer, som ændrede mit liv markant, og jeg har brug for hjælp til at passe mig selv; 4 = ret alvorlige symptomer, jeg har brug for hjælp fra andre mennesker; 5 = store symptomer, som alvorligt handicappede mig og jeg har brug for konstant opmærksomhed dag og nat; dødsfald er kodet som 6.

mRS vil som minimum blive registreret for patientstatus på tidspunktet for BAVM-opdagelse og den sidste tilgængelige dato. For retrospektive tilfælde vil disse blive estimeret ved hjælp af tilgængelige kliniske optegnelser; for potentielle sager vil den sidst tilgængelige status i projektperioden blive vurderet. Ny ICH under opfølgning vil også blive optaget. I samarbejde med DMCC vil vi indføre et webbaseret system for at lette dataindtastning. Den primære opfølgning vil være målrettet til at blive afsluttet i løbet af det femte år af RDCRC-projektet og vil omfatte: (a) dato og art af enhver behandling; (b) eventuelle nye hæmoragiske hændelser; og (c) ændret Rankin-score.

4.5.2 Prøveindsamling, behandling og bankvirksomhed Hvert sted vil sørge for at få en blodprøve fra BAVM-tilfælde, men vi vil imødekomme banking af prøver fra HHT-patienter uden BAVM til eksplorative analyser. Blodprøver vil blive indsamlet og sendt direkte til Coriell/NINDS Human Genetics DNA and Cell Line Repository ved hjælp af deres offentliggjorte instruktioner (http://ccr.coriell.org). Coriell beholder DNA og frigiver også en DNA-prøve til undersøgelsens efterforskere UCSF, hvor den også vil blive opbevaret. Fordelene ved at bruge Coriell/NINDS er, at (1) 20 μg genomisk DNA vil blive stillet til rådighed for forskerne uden ekstra omkostninger, og (2) lymfocytter vil blive udødeliggjort, hvilket sikrer en varig vedvarende forsyning af DNA til fremtidige undersøgelser. PI har arbejdet med NINDS/Coriell før; vi har sendt cirka 100 sporadiske hjerne-AVM-sager til NINDS DNA-banken.

For tilfælde, hvor der ikke er mulighed for at få taget blod, vil vi bruge kommercielt tilgængelige spytforsendelsessæt (Oragene). Sættet sendes af Studiekoordinatoren med instruktioner til brug, samtykkeerklæring og en returforsendelsesboks med fortrykt porto og forsendelsesetiket. Prøven vil blive mærket med et undersøgelses-ID-nummer og sendt direkte til UCSF til behandling og DNA-ekstraktion. Vi har brugt disse med fremragende DNA-udbytter og genotyperesultater. Sådanne prøver vil blive håndteret direkte af UCSF Genetics and Statistical Analysis Core (GSAC). Prøveundersøgelses-id-nummeret vil blive tildelt separat fra databaseundersøgelses-id-nummeret. Prøver vil blive opbevaret, indtil al DNA er brugt op. Hvis der er prøve tilbage, når undersøgelsen er færdig, kan undersøgelsens efterforskere bruge prøven til fremtidige forskningsundersøgelser af genetiske faktorer af og hjerne-AVM'er eller andre aspekter af HHT.