Rischio di emorragia cerebrale nella telangiectasia emorragica ereditaria (BVMC6203)

4. Progettazione e metodi dello studio Insieme al DMCC, costruiremo un database relazionale e uno strumento di raccolta dati basato sul web; vedere la tabella 1 che mostra i siti che contribuiranno a questo sforzo. I dati includeranno dati demografici, sintomatologia, angioarchitettura cerebrale, coinvolgimento di altri organi e risultati della mutazione del gene HHT.

Il database verrà utilizzato per servire l'obiettivo 2 e l'obiettivo 3, ma fungerà anche da piattaforma per promuovere ulteriori ricerche sull'HHT. Il reclutamento di casi HHT BAVM sarà enfatizzato dall'uso di un rapporto 3: 1 per l'arruolamento di casi HHT da non BAVM a BAVM, ovvero, per ogni AVM cerebrale reclutato, verranno reclutati 3 pazienti senza AVM cerebrale. Ciò fornirà il più grande rischio di emorragia cerebrale RDCRN 6203 in un singolo campione disponibile che avrà anche una valutazione neuroradiologica esperta centralizzata del fenotipo cerebrale.

Il disegno dello studio è dettagliato, per scopo, nella Sezione 6. I dati da raccogliere sono dettagliati nelle Sezioni 4.5 e 4.5.1 e il programma dello studio è dettagliato nella Sezione 4.6.

4.1. Popolazione dello studio: la popolazione dello studio includerà pazienti con HHT, con criteri di inclusione ed esclusione come dettagliato nella sezione 4.3. I casi saranno reclutati da due fonti: (a) la rete dei centri di eccellenza HHT (tabella 1); e (b) pazienti che contattano il personale dello studio o la HHT Foundation International dopo aver appreso dello studio attraverso i social network della HHT Foundation International, il sito web pubblico RDCRN, amici, medici, parenti, ecc.

I criteri di inclusione ed esclusione sono dettagliati nella sezione 4.3. 4.2. Accertamento dei casi e arruolamento Come mostrato nella Tabella 2, stimiamo prudenzialmente che 875 casi saranno disponibili per il reclutamento nell'arco di cinque anni. I casi saranno derivati ​​da due fonti. In primo luogo, recluteremo dai centri di eccellenza HHT i casi attualmente seguiti e i nuovi casi che passano attraverso le singole cliniche. L'accertamento e l'iscrizione utilizzeranno procedure approvate dall'IRB e conformi a HIPAA. Ogni centro invierà i casi utilizzando moduli basati sul web. In secondo luogo, recluteremo nuovi casi attraverso la Fondazione HHT. La HHT Foundation ha una mailing list di 5646 famiglie; ci sono circa 1000 nuove famiglie aggiunte all'anno. I pazienti HHT che contattano la Fondazione HHT con un interesse a partecipare allo studio saranno indirizzati al Centro di eccellenza HHT partecipante più vicino. La Fondazione HHT recluterà pazienti che contattano la Fondazione HHT che sono interessati a partecipare al braccio BAVM dello studio ma che non sono affiliati a un centro partecipante o che non desiderano visitare un centro per partecipare allo studio. Arruolaremo anche casi HHT non BAVM per facilitare il coinvolgimento a lungo termine della comunità HHT nella ricerca sistematica e organizzata sulle malattie rare. Abbiamo strutturato il database in modo che sia scalabile per accogliere tutti i tipi di HHT. Sotto la supervisione del PI del sito, ogni PI locale e personale di ricerca identificherà e otterrà il consenso informato dai pazienti e le loro informazioni cliniche verranno inserite in un registro principale. Al momento dell'arruolamento, verranno presi accordi anche per un campione di sangue. Verranno prelevati circa 20 ml (circa 4 cucchiaini da tè) di sangue (due provette ACD da 8,5 ml ciascuna). Se un prelievo di sangue non è possibile, il nucleo UCSF fornirà kit di raccolta del DNA della saliva con codice a barre. Gli studi di imaging clinico standard rappresentativi (RM e angiografia) dei casi arruolati saranno forniti al Dr. Karel TerBrugge presso il Toronto Western Hospital per l'aggiudicazione e la codifica dell'angioarchitettura. Abbiamo prudentemente stimato che saremo in grado di raccogliere il DNA da 500 degli 875 casi di progetto che saranno arruolati nel corso dello studio.

4.3 Selezione del paziente

Criterio di inclusione:

1. (a) Diagnosi clinica HHT definita (almeno 3 criteri Curacao) o diagnosi genetica dei criteri HHT Curacao: (a) epistassi ricorrenti spontanei; (b) teleangectasie mucocutanee in siti caratteristici (labbra, cavità orale, dita o naso); (c) coinvolgimento viscerale come BAVM polmonare, epatico o del SNC; e (d) un parente di primo grado affetto dagli stessi criteri.(65) OPPURE (b) Diagnosi clinica definitiva di HHT (almeno 3 criteri Curacao) o diagnosi genetica di criteri HHT Curacao: (a) epistassi ricorrenti spontanei; (b) teleangectasie mucocutanee in siti caratteristici (labbra, cavità orale, dita o naso); (c) coinvolgimento viscerale come BAVM polmonare, epatico o del SNC; e (d) un parente di primo grado affetto dagli stessi criteri.(65) E Presenza di BAVM Ai fini dello studio, ci concentreremo su BAVM che devia direttamente il sangue dalla circolazione arteriosa a quella venosa senza un letto capillare intermedio, comprese le classificazioni di Toronto (23) delle fistole A-V, "micro" BAVM (<1 cm) e 8 BAVM "piccoli" (1-3 cm) e, se presenti, lesioni più grandi. Non includeremo teleangectasie intracraniche in isolamento.
2. In grado di fornire il consenso informato Criteri di esclusione: nessuno 4.4 Reclutamento e consenso informato La potenziale popolazione HHT sarà composta da pazienti visitati per la valutazione e il trattamento dell'HHT. Lo stato di salute di tutti i pazienti comprenderà uno spettro di disabilità incontrate con i processi patologici studiati. Il Comitato Soggetti Umani/Comitato di Revisione Istituzionale di ciascun centro clinico approverà il modulo di consenso informato. Una copia della lettera di approvazione dell'IRB/REB e una copia del modulo di consenso saranno depositate presso il DMCC prima che un centro clinico possa avviare l'arruolamento. Il consenso informato includerà gli obiettivi dello studio, una descrizione del processo di screening, i potenziali rischi e benefici, il costo per il paziente, le alternative alla partecipazione e le responsabilità del particolare centro partecipante. Tutti i pazienti a cui viene diagnosticato l'HHT, indipendentemente dal sesso, dalla razza o dall'etnia, sono potenziali candidati per l'RDCRC. Per quanto ne sappiamo, non vi è alcuna predilezione di etnia razziale per HHT o BAVM sporadici.

4.5 Sviluppo della raccolta di dati e campioni Una tabella dettagliata dei campi rilevanti e dei relativi tipi e intervalli di dati è stata costruita combinando elementi utilizzati dalla comunità HHT e quei campi raccolti nel nostro studio in corso sul BAVM sporadico. Abbiamo utilizzato queste tabelle di dati come punto di partenza per lavorare con il DMCC nella costruzione sia del database relazionale per il progetto che dei moduli di inserimento dati web. I problemi del database sono affrontati anche nelle sezioni GSAC e AU.

A tutti i partecipanti reclutati verrà assegnato un ID di studio del database. Il collegamento tra le informazioni di identificazione del paziente e l'ID dello studio del database sarà mantenuto solo presso il centro di reclutamento. I dati saranno inseriti attraverso un sistema basato sul web in un database centrale sviluppato presso il DMCC. Solo le informazioni anonime saranno inserite nel database centrale.

4.5.1 Informazioni cliniche e radiografiche dettagliate da raccogliere Le informazioni raccolte includeranno entrambi gli attributi delle manifestazioni sistemiche dell'HHT con particolare attenzione al fenotipo vascolare cerebrale. Le tabelle dettagliate dei campi dati e i moduli di immissione dei dati sul web sono disponibili presso il PI del sito, il capo progetto e il DMCC. Gli elementi dei dati clinici includono informazioni demografiche e informazioni cliniche specifiche sulle caratteristiche cliniche e le complicanze dei BAVM, nonché altri AVM di organi e complicanze correlate all'HHT. Gli elementi neuroradiologici includono informazioni sulle caratteristiche angiografiche, sulla presentazione clinica, sulle complicanze e sul trattamento delle BAVM. Questi dati saranno raccolti al basale. Ogni anno dopo il reclutamento, i partecipanti saranno contattati dal Centro di reclutamento per raccogliere un set di dati di follow-up limitato, riguardante il trattamento e le complicanze dei BAVM e lo stato mortale.

La diagnosi di BAVM sarà effettuata dai centri di riferimento e giudicata dal Dr. TerBrugge sulla base degli studi di imaging presentati. Tutti gli studi di imaging saranno estratti sotto la supervisione del consulente neuroradiologo, Dr. TerBrugge. La fonte di imaging e la data della TC, della risonanza magnetica, dell'angiografia RM e di qualsiasi angiografia cerebrale diagnostica forniscono descrittori primari tra cui lato, dimensione del nidus, posizione anatomica, "eloquenza", arterie di alimentazione, aneurismi arteriosi, numero di lesioni e modello di drenaggio venoso. Ulteriori fattori includono la posizione, la presenza di aneurismi intra ed extranidali e la presenza di stenosi venose, come descritto nel documento del gruppo di scrittura. La nuova emorragia da AVM sta sanguinando nel cervello o nei suoi spazi circostanti probabilmente associati a AVM (sono stimate anche l'età e la posizione dell'emorragia). Il tempo dalla diagnosi a qualsiasi nuova emorragia sarà utilizzato nelle analisi di sopravvivenza. Registreremo anche altre potenziali fonti di comorbilità, tra cui ipertensione, diabete mellito, storia del fumo, iperlipidemia, cioè fattori che possono aumentare in modo non specifico il rischio di emorragia. Sebbene lo stato funzionale non faccia parte degli obiettivi primari, registreremo il Modified Rankin Score (mRS) (66-68) (adattato dalle domande dei pazienti dello studio ISAT (69)) codificato come: 0 = nessun sintomo e affronta bene la vita; 1 = pochi sintomi che non interferiscono con la quotidianità; 2 = sintomi che hanno cambiato la mia vita ma sono ancora in grado di badare a me stesso; 3 = sintomi che hanno cambiato significativamente la mia vita e ho bisogno di aiuto per prendermi cura di me stesso; 4 = sintomi abbastanza gravi, ho bisogno dell'aiuto di altre persone; 5 = sintomi maggiori che mi ostacolano gravemente e ho bisogno di costante attenzione giorno e notte; i decessi sono codificati come 6.

La mRS sarà registrata almeno per lo stato del paziente al momento della scoperta della BAVM e l'ultima data disponibile. Per i casi retrospettivi, questi saranno stimati utilizzando le cartelle cliniche disponibili; per i casi futuri, sarà valutato l'ultimo stato disponibile durante il periodo del progetto. Verrà registrato anche il nuovo ICH durante il follow-up. Lavorando con il DMCC, istituiremo un sistema basato sul web per facilitare l'inserimento dei dati. Il follow-up principale sarà completato durante il quinto anno del progetto RDCRC e includerà: (a) data e natura di qualsiasi trattamento; (b) eventuali nuovi eventi emorragici; e (c) punteggio Rankin modificato.

4.5.2 Raccolta, elaborazione e conservazione dei campioni Ciascun centro organizzerà l'ottenimento di un campione di sangue dai casi di BAVM, ma accetteremo la conservazione dei campioni di pazienti HHT senza BAVM per analisi esplorative. I campioni di sangue saranno raccolti e inviati direttamente al Coriell/NINDS Human Genetics DNA and Cell Line Repository utilizzando le istruzioni pubblicate (http://ccr.coriell.org). Coriell conserva il DNA e rilascia anche un campione di DNA agli investigatori dello studio UCSF, dove verrà anch'esso conservato. I vantaggi dell'utilizzo di Coriell/NINDS sono (1) 20 μg di DNA genomico saranno messi a disposizione dei ricercatori senza costi aggiuntivi e (2) i linfociti saranno immortalati, garantendo una fornitura durevole e rinnovabile di DNA per studi futuri. Il PI ha già lavorato con NINDS/Coriell; abbiamo inviato circa 100 casi sporadici di AVM cerebrale alla banca del DNA NINDS.

Per i casi in cui non è possibile prelevare il sangue, utilizzeremo i kit di spedizione della saliva disponibili in commercio (Oragene). Il kit viene inviato dal Coordinatore dello studio con le istruzioni per l'uso, il modulo di consenso e una casella postale di ritorno con l'etichetta di spedizione e di affrancatura prestampata. Il campione verrà etichettato con un numero ID dello studio e inviato direttamente all'UCSF per l'elaborazione e l'estrazione del DNA. Li abbiamo usati con eccellenti rese di DNA e risultati di genotipizzazione. Tali campioni sarebbero gestiti direttamente dall'UCSF Genetics and Statistical Analysis Core (GSAC). Il numero ID dello studio sul campione verrà assegnato separatamente dal numero ID dello studio del database. I campioni verranno conservati fino all'esaurimento di tutto il DNA. Se al termine dello studio è rimasto un campione, i ricercatori dello studio possono utilizzare il campione per futuri studi di ricerca sui fattori genetici e sugli AVM cerebrali o altri aspetti dell'HHT.