Aivoverenvuotoriski perinnöllisissä verenvuototelangiektasiassa (BVMC6203)

4. Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät Rakennamme yhdessä DMCC:n kanssa relaatiotietokannan ja web-pohjaisen tiedonkeruuvälineen; katso taulukko 1, joka näyttää sivustot, jotka edistävät tätä työtä. Tiedot sisältävät demografiset tiedot, oireet, aivojen angioarkkitehtuuri, muut elimet ja HHT-geenimutaatiotulokset.

Tietokantaa käytetään palvelemaan tavoite 2 ja tavoite 3, mutta se toimii myös alustana HHT-tutkimuksen edistämiselle. HHT BAVM -tapausten rekrytointia korostetaan käyttämällä suhdetta 3:1 rekisteröitäessä muita kuin BAVM- ja BAVM HHT -tapauksia, eli jokaista rekrytoitua aivo-AVM:ää kohden rekrytoidaan 3 potilasta, joilla ei ole aivojen AVM:ää. Tämä tarjoaa suurimman RDCRN 6203 Cerebral Hemorrhage Riskin yksittäisessä näytteessä, joka sisältää myös keskitetyn asiantuntijan neuroradiologisen aivofenotyypin arvioinnin.

Tutkimussuunnitelma on tarkennettu tavoitteen mukaan kohdassa 6. Kerättävä tieto on kuvattu kohdissa 4.5 ja 4.5.1 ja tutkimusaikataulu kohdassa 4.6.

4.1. Tutkimuspopulaatio: Tutkimuspopulaatio sisältää HHT-potilaita, joiden mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit on kuvattu kohdassa 4.3. Tapaukset rekrytoidaan kahdesta lähteestä: (a) HHT-huippuosaamisen keskusten verkosto (taulukko 1); ja (b) potilaat, jotka ottavat yhteyttä tutkimushenkilökuntaan tai HHT Foundation Internationaliin saatuaan tietoa tutkimuksesta HHT Foundation Internationalin sosiaalisten verkostojen, RDCRN:n julkisen verkkosivuston, ystävien, lääkäreiden, sukulaisten jne. kautta.

Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on kuvattu tarkemmin kohdassa 4.3. 4.2. Tapausten selvittäminen ja ilmoittautuminen Kuten taulukosta 2 näkyy, arvioimme varovaisesti, että 875 tapausta on rekrytoitavissa viiden vuoden aikana. Tapaukset saadaan kahdesta lähteestä. Ensin rekrytoimme HHT Center of Excellence -tapauksia, joita seurataan parhaillaan, ja uusia tapauksia, kun ne kulkevat yksittäisten klinikoiden kautta. Varmentamisessa ja rekisteröinnissä käytetään IRB-hyväksyttyjä, HIPAA-yhteensopivia menettelyjä. Jokainen keskus lähettää tapaukset verkkopohjaisilla lomakkeilla. Toiseksi rekrytoimme uusia tapauksia HHT-säätiön kautta. HHT-säätiön postituslistalla on 5646 perhettä; uusia perheitä lisätään vuosittain noin 1000. HHT Potilaat, jotka ottavat yhteyttä HHT-säätiöön ja haluavat osallistua tutkimukseen, ohjataan lähimpään osallistuvaan HHT-huippuyksikköön. HHT-säätiö rekrytoi HHT-säätiöön ottavia potilaita, jotka ovat kiinnostuneita osallistumaan tutkimuksen BAVM-osioon, mutta jotka eivät ole sidoksissa osallistuvaan keskukseen tai eivät halua käydä keskuksessa osallistuakseen tutkimukseen. Rekisteröimme myös muita kuin BAVM HHT -tapauksia helpottaaksemme HHT-yhteisön pitkäaikaista osallistumista systemaattiseen, organisoituun harvinaisten sairauksien tutkimukseen. Olemme strukturoineet tietokannan skaalautuvaksi kaikentyyppisten HHT:iden mukaiseksi. Kukin paikallinen PI ja tutkimushenkilöstö tunnistaa ja saa potilaiden tietoon perustuvan suostumuksen paikan PI:n valvonnassa ja heidän kliiniset tiedot kirjataan perusrekisteriin. Ilmoittautumisen yhteydessä sovitaan myös verinäytteestä. Noin 20 ml (noin 4 teelusikallista) verta otetaan (kaksi 8,5 ml:n ACD-putkea). Jos verenotto ei ole mahdollista, UCSF-ydin tarjoaa viivakoodattuja syljen DNA-keräyssarjoja. Edustavia standardinmukaisia ​​kliinisiä kuvantamistutkimuksia (MR ja angiografia) rekisteröidyistä tapauksista toimitetaan tohtori Karel TerBruggelle Toronton läntisestä sairaalasta angioarkkitehtuurin arviointia ja koodausta varten. Olemme varovaisesti arvioineet, että pystymme keräämään DNA:ta 500:sta 875 projektitapauksesta, jotka otetaan mukaan tutkimuksen aikana.

4.3 Potilaan valinta

Sisällyttämiskriteerit:

1. (a) Varma kliininen HHT-diagnoosi (vähintään 3 Curacaon kriteeriä) tai HHT Curacaon kriteerien geneettinen diagnoosi: (a) spontaanit toistuvat nenäverenvuotot; b) limakalvojen telangiektasia ominaisissa kohdissa (huulet, suuontelo, sormet tai nenä); (c) sisäelinten osallistuminen, kuten keuhkojen, maksan tai keskushermoston BAVM; ja (d) sairastunut ensimmäisen asteen sukulainen samoilla kriteereillä.(65) TAI (b) Varma kliininen HHT-diagnoosi (vähintään 3 Curacaon kriteeriä) tai HHT Curacaon kriteerien geneettinen diagnoosi: (a) spontaanit toistuvat nenäverenvuotot; b) limakalvojen telangiektasia ominaisissa kohdissa (huulet, suuontelo, sormet tai nenä); (c) sisäelinten osallistuminen, kuten keuhkojen, maksan tai keskushermoston BAVM; ja (d) sairastunut ensimmäisen asteen sukulainen samoilla kriteereillä.(65) JA BAVM:n esiintyminen Tutkimuksessa keskitymme BAVM:iin, joka ohjaa veren suoraan valtimosta laskimokiertoon ilman välissä olevaa kapillaarisänkyä, mukaan lukien Toronton luokitukset (23) A-V fistelistä, "mikro" BAVM:istä (<1 cm) ja 8 "pientä" (1-3 cm) BAVM:ää, ja jos niitä on, suurempia vaurioita. Emme sisällytä kallonsisäisiä telangiektasioita erikseen.
2. Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen Poissulkemiskriteerit: Ei mitään 4.4 Rekrytointi ja tietoinen suostumus Tuleva HHT-populaatio koostuu potilaista, jotka otetaan vastaan ​​HHT:n arvioinnissa ja hoidossa. Kaikkien potilaiden terveydentila kattaa joukon vammoja, joita kohdataan tutkittavien sairausprosessien yhteydessä. Jokaisen kliinisen keskuksen ihmisainekomitea/instituutioiden arviointilautakunta hyväksyy tietoon perustuvan suostumuslomakkeen. Kopio IRB/REB:n hyväksymiskirjeestä ja kopio suostumuslomakkeesta toimitetaan DMCC:lle, ennen kuin kliininen keskus voi aloittaa ilmoittautumisen. Tietoon perustuva suostumus sisältää tutkimuksen tavoitteet, seulontaprosessin kuvauksen, mahdolliset riskit ja hyödyt, potilaalle aiheutuvat kustannukset, osallistumisvaihtoehdot ja osallistuvan keskuksen vastuut. Kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu HHT, sukupuolesta, rodusta tai etnisestä taustasta riippumatta, ovat mahdollisia ehdokkaita RDCRC:hen. Tietojemme mukaan ei ole rodun ja etnisen taustan taipumusta HHT:hen tai satunnaisiin BAVM-sairauksiin.

4.5 Tietojen ja näytteiden keräämisen kehittäminen Yksityiskohtainen taulukko asiaankuuluvista kentistä ja niiden tietotyypeistä ja -alueista muodostettiin yhdistämällä elementtejä, jotka ovat HHT-yhteisön käytössä, ja ne kentät, joita kerätään meneillään olevassa satunnaisesta BAVM-tutkimuksessamme. Käytimme näitä tietotaulukoita lähtökohtana työskennellessämme DMCC:n kanssa sekä projektin relaatiotietokannan että datan verkkosyöttölomakkeiden rakentamisessa. Tietokantakysymyksiä käsitellään myös GSAC- ja AU-osioissa.

Kaikille rekrytoiduille osallistujille annetaan tietokantatutkimuksen tunnus. Yhteys potilaan tunnistetietojen ja tietokannan tutkimustunnuksen välillä säilyy vain rekrytointikeskuksessa. Tiedot syötetään verkkopohjaisen järjestelmän kautta DMCC:ssä kehitettyyn keskustietokantaan. Vain tunnistamattomat tiedot syötetään keskustietokantaan.

4.5.1 Kerättävät yksityiskohtaiset kliiniset ja radiografiset tiedot Kerätyt tiedot sisältävät molemmat HHT:n systeemisten ilmenemismuotojen attribuutit keskittyen aivoverisuonifenotyyppiin. Yksityiskohtaiset tietokenttien taulukot ja tietoverkkolomakkeet ovat saatavilla Site PI:ltä, Project Leaderilta ja DMCC:ltä. Kliiniset tietoelementit sisältävät demografisia tietoja sekä erityisiä kliinisiä tietoja BAVM:n kliinisistä piirteistä ja komplikaatioista sekä muista elinten AVM:istä ja HHT:hen liittyvistä komplikaatioista. Neuroradiologiset elementit sisältävät tietoa angiografisista piirteistä, kliinisestä esityksestä, komplikaatioista ja BAVM:iden hoidosta. Nämä tiedot kerätään lähtötilanteessa. Joka vuosi rekrytoinnin jälkeen rekrytointikeskus ottaa osallistujiin yhteyttä kerätäkseen rajoitetun seurantatietojoukon BAVM-sairauksien hoidosta ja komplikaatioista sekä kuolevaisuudesta.

BAVM-diagnoosin tekevät lähetekeskukset, ja sen ratkaisee tohtori TerBrugge toimitettujen kuvantamistutkimusten perusteella. Kaikki kuvantamistutkimukset tehdään neuvonantajan neuroradiologin tohtori TerBruggen valvonnassa. CT:n, MRI:n, MR-angiografian ja minkä tahansa diagnostisen aivoangiografian kuvantamislähde ja päivämäärä antavat ensisijaiset kuvaajat, mukaan lukien sivun, nidus-koon, anatomisen sijainnin, "kaunopuheisuuden", ruokintavaltimot, valtimoiden aneurysmat, leesioiden lukumäärän ja laskimoiden tyhjennyskuvion. Muita tekijöitä ovat sijainti, intra- ja ekstranidaalisten aneurysmien esiintyminen ja laskimostenoosien esiintyminen, kuten Writing Group -paperissa on kuvattu. Uusi AVM-verenvuoto on verenvuotoa aivoihin tai sitä ympäröiviin tiloihin, jotka todennäköisesti liittyvät AVM:ään (myös verenvuodon ikä ja sijainti arvioidaan). Eloonjäämisanalyyseissä käytetään aikaa diagnoosista uuteen verenvuotoon. Kirjaamme myös muita mahdollisia rinnakkaissairauksien lähteitä, mukaan lukien verenpainetauti, diabetes mellitus, tupakointihistoria, hyperlipidemia, eli tekijät, jotka voivat epäspesifisesti lisätä verenvuotoriskiä. Vaikka toiminnallinen tila ei ole osa ensisijaisia ​​tavoitteita, tallennamme Modified Rankin Score (mRS)(66-68) (muokattu ISAT-tutkimuksen potilaskysymyksistä(69)) koodattuina: 0 = ei oireita ja selviämme hyvin elämästä; 1 = vähän oireita, jotka eivät häiritse jokapäiväistä elämää; 2 = oireita, jotka ovat muuttaneet elämääni, mutta pystyn silti pitämään huolta itsestäni; 3 = oireet, jotka muuttivat merkittävästi elämääni, ja tarvitsen apua itsestäni huolehtimiseen; 4 = melko vaikeita oireita, tarvitsen apua muilta ihmisiltä; 5 = vakavat oireet, jotka haittaavat minua vakavasti ja tarvitsen jatkuvaa huomiota päivin ja öin; Kuolemat on koodattu numerolla 6.

mRS tallennetaan ainakin potilaan tilalle BAVM-löydön hetkellä ja viimeisimmän saatavilla olevan päivämäärän osalta. Retrospektiivisissä tapauksissa ne arvioidaan käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella; Mahdollisissa tapauksissa arvioidaan viimeinen saatavilla oleva tila hankekauden aikana. Uusi ICH seurannan aikana myös kirjataan. Yhdessä DMCC:n kanssa otamme käyttöön verkkopohjaisen järjestelmän tietojen syöttämisen helpottamiseksi. Tärkeimmät seurantatoimet on tarkoitus saattaa päätökseen RDCRC-hankkeen viidennen vuoden aikana, ja se sisältää: (a) mahdollisen hoidon päivämäärän ja luonteen; (b) kaikki uudet verenvuototapahtumat; ja (c) muutettu Rankin-pistemäärä.

4.5.2 Näytteiden kerääminen, käsittely ja pankkitoiminta Jokainen toimipiste järjestää verinäytteen ottamisen BAVM-tapauksista, mutta otamme vastaan ​​näytteitä HHT-potilailta ilman BAVM:ää tutkivia analyyseja varten. Verinäytteet kerätään ja lähetetään suoraan Coriell/NINDS Human Genetics DNA and Cell Line Repository -säilöön niiden julkaistujen ohjeiden mukaisesti (http://ccr.coriell.org). Coriell säilyttää DNA:n ja luovuttaa myös DNA-näytteen tutkimustutkijoille UCSF:lle, jossa se myös säilytetään. Coriell/NINDS:n käytön edut ovat (1) 20 μg genomista DNA:ta tuodaan tutkijoiden saataville ilman lisäkustannuksia ja (2) lymfosyytit ikuistetaan, mikä varmistaa kestävän uusiutuvan DNA:n saatavuuden tulevia tutkimuksia varten. PI on työskennellyt NINDS/Coriellin kanssa aiemmin; olemme lähettäneet noin 100 satunnaista aivo-AVM-tapausta NINDS DNA-pankkiin.

Tapauksissa, joista ei voida ottaa verta, käytämme kaupallisesti saatavia sylkipostitussarjoja (Oragene). Opintokoordinaattori lähettää pakkauksen käyttöohjeineen, suostumuslomakkeen ja palautuspostilaatikon, jossa on esipainettu posti- ja lähetystarra. Näyte merkitään tutkimustunnusnumerolla ja lähetetään suoraan UCSF:lle prosessointia ja DNA:n erottamista varten. Olemme käyttäneet näitä erinomaisilla DNA-saatuksilla ja genotyypitystuloksilla. UCSF Genetics and Statistical Analysis Core (GSAC) käsittelee tällaisia ​​näytteitä suoraan. Näytetutkimuksen tunnusnumero määritetään erikseen tietokannan tutkimuksen tunnusnumerosta. Näytteitä säilytetään, kunnes kaikki DNA on käytetty. Jos näytettä on jäljellä tutkimuksen päätyttyä, tutkijat voivat käyttää näytettä tuleviin tutkimuksiin, jotka koskevat aivojen AVM:n geneettisiä tekijöitä ja muita HHT:n näkökohtia.