Risco de hemorragia cerebral em telangiectasia hemorrágica hereditária (BVMC6203)

4. Desenho do estudo e métodos Em conjunto com o DMCC, construiremos um banco de dados relacional e um instrumento de coleta de dados baseado na web; veja a Tabela 1 mostrando os sites que irão contribuir para este esforço. Os dados incluirão dados demográficos, sintomatologia, angioarquitetura cerebral, envolvimento de outros órgãos e resultados de mutação do gene HHT.

O banco de dados será usado para atender aos Objetivos 2 e 3, mas também servirá como uma plataforma para promover mais pesquisas em HHT. O recrutamento de casos HHT BAVM será enfatizado pelo uso de uma proporção de 3:1 para registrar casos não-BAVM para BAVM HHT, ou seja, para cada AVM cerebral recrutado, 3 pacientes sem AVM cerebral serão recrutados. Isso fornecerá o maior risco de hemorragia cerebral RDCRN 6203 em uma única amostra disponível, que também terá julgamento neurorradiológico especializado centralizado do fenótipo cerebral.

O desenho do estudo é detalhado, por objetivo, na Seção 6. Os dados a serem coletados são detalhados nas Seções 4.5 e 4.5.1 e o cronograma do estudo é detalhado na Seção 4.6.

4.1. População do estudo: A população do estudo incluirá pacientes com HHT, com critérios de inclusão e exclusão conforme detalhado na seção 4.3. Os casos serão recrutados de duas fontes: (a) rede de Centros de Excelência HHT (Tabela 1); e (b) pacientes que entram em contato com a equipe do estudo ou com a HHT Foundation International após saberem sobre o estudo por meio das redes sociais da HHT Foundation International, do site público da RDCRN, de amigos, médicos, parentes, etc.

Os critérios de inclusão e exclusão estão detalhados na seção 4.3. 4.2. Verificação de casos e inscrição Conforme mostrado na Tabela 2, estimamos conservadoramente que 875 casos estarão disponíveis para recrutamento em cinco anos. Os casos serão derivados de duas fontes. Primeiro, recrutaremos dos Centros de Excelência do HHT casos que estão sendo acompanhados atualmente e novos casos à medida que passam pelas clínicas individuais. A verificação e a inscrição usarão procedimentos aprovados pelo IRB e em conformidade com a HIPAA. Cada centro enviará casos usando formulários baseados na web. Em segundo lugar, recrutaremos novos casos por meio da HHT Foundation. A Fundação HHT tem uma lista de endereços de 5.646 famílias; há aproximadamente 1.000 novas famílias adicionadas por ano. Os pacientes HHT que entrarem em contato com a Fundação HHT com interesse em participar do estudo serão direcionados ao Centro de Excelência HHT participante mais próximo. A Fundação HHT recrutará pacientes que entrarem em contato com a Fundação HHT e estiverem interessados ​​em participar do braço BAVM do estudo, mas que não são afiliados a um centro participante ou não desejam visitar um centro para participar do estudo. Também inscreveremos casos de HHT não-BAVM para facilitar o envolvimento de longo prazo da comunidade HHT em pesquisas sistemáticas e organizadas sobre doenças raras. Estruturamos o banco de dados para ser escalável para acomodar todos os tipos de HHT. Sob a supervisão do PI local, cada PI local e equipe de pesquisa identificará e obterá o consentimento informado dos pacientes e suas informações clínicas serão inseridas em um registro mestre. No momento da inscrição, também serão feitos arranjos para uma amostra de sangue. Aproximadamente 20 ml (cerca de 4 colheres de chá) de sangue serão coletados (dois tubos ACD de 8,5 ml cada). Se uma coleta de sangue não for possível, o núcleo da UCSF fornecerá kits de coleta de DNA de saliva com código de barras. Estudos de imagem clínica padrão representativos (RM e angiografia) dos casos inscritos serão fornecidos ao Dr. Karel TerBrugge no Toronto Western Hospital para adjudicação e codificação da angioarquitetura. Estimamos de forma conservadora que seremos capazes de coletar DNA de 500 dos 875 casos do projeto que serão inscritos ao longo do estudo.

4.3 Seleção do paciente

Critério de inclusão:

1. (a) Diagnóstico clínico definitivo de HHT (pelo menos 3 critérios de Curaçao) ou diagnóstico genético de HHT critérios de Curaçao: (a) hemorragias nasais recorrentes espontâneas; (b) telangiectasia mucocutânea em locais característicos (lábios, cavidade oral, dedos ou nariz); (c) envolvimento visceral, como BAVM pulmonar, hepática ou do SNC; e (d) um parente de primeiro grau afetado pelos mesmos critérios.(65) OU (b) Diagnóstico clínico definitivo de HHT (pelo menos 3 critérios de Curaçao) ou diagnóstico genético de critérios de HHT de Curaçao: (a) hemorragias nasais recorrentes espontâneas; (b) telangiectasia mucocutânea em locais característicos (lábios, cavidade oral, dedos ou nariz); (c) envolvimento visceral, como BAVM pulmonar, hepática ou do SNC; e (d) um parente de primeiro grau afetado pelos mesmos critérios.(65) E Presença de BAVM Para o propósito do estudo, vamos nos concentrar em BAVM que desvia diretamente o sangue das circulações arterial para venosa sem um leito capilar interveniente, incluindo classificações de Toronto(23) de fístulas A-V, BAVMs "micro" (<1 cm) e 8 BAVMs "pequenas" (1-3 cm) e, se presentes, lesões maiores. Não incluiremos telangiectasias intracranianas isoladamente.
2. Capaz de fornecer consentimento informado Critérios de exclusão: Nenhum 4.4 Recrutamento e consentimento informado A população prospectiva de HHT consistirá em pacientes atendidos para avaliação e tratamento de HHT. O estado de saúde de todos os pacientes abrangerá um espectro de deficiências encontradas nos processos de doença que estão sendo estudados. O Comitê de Assuntos Humanos/Conselho de Revisão Institucional de cada centro clínico aprovará o formulário de consentimento informado. Uma cópia da carta de aprovação do IRB/REB e uma cópia do formulário de consentimento serão arquivadas no DMCC antes que um centro clínico seja autorizado a iniciar a inscrição. O consentimento informado incluirá os objetivos do estudo, uma descrição do processo de triagem, os riscos e benefícios potenciais, o custo para o paciente, alternativas de participação e responsabilidades do centro participante específico. Todos os pacientes diagnosticados com HHT, independentemente de sexo, raça ou etnia, são candidatos potenciais para o RDCRC. Até onde sabemos, não há predileção por raça e etnia para HHT ou BAVMs esporádicos.

4.5 Desenvolvimento de coleta de dados e amostras Uma tabela detalhada de campos relevantes e seus tipos e intervalos de dados foi construída combinando elementos que estão em uso pela comunidade HHT e os campos que são coletados em nosso estudo em andamento de BAVM esporádico. Usamos essas tabelas de dados como ponto de partida para trabalhar com o DMCC na construção do banco de dados relacional para o projeto, bem como os formulários de entrada de dados na web. Questões de banco de dados também são abordadas nas seções GSAC e AU.

Todos os participantes recrutados receberão um ID de estudo do banco de dados. O link entre as informações de identificação do paciente e a ID do estudo do banco de dados será mantido apenas no centro de recrutamento. Os dados serão inseridos por meio de um sistema baseado na web em um banco de dados central desenvolvido no DMCC. Somente informações não identificadas serão inseridas no banco de dados central.

4.5.1 Informações clínicas e radiográficas detalhadas a serem coletadas As informações coletadas incluirão ambos os atributos das manifestações sistêmicas de HHT com foco no fenótipo vascular cerebral. Tabelas detalhadas de campos de dados e formulários de entrada de dados na web estão disponíveis no Site PI, Project Leader e DMCC. Os elementos de dados clínicos incluem informações demográficas, bem como informações clínicas específicas sobre características clínicas e complicações de MAVs de outros órgãos e complicações relacionadas ao HHT. Os elementos neurorradiológicos incluem informações sobre características angiográficas, apresentação clínica, complicações e tratamento de BAVMs. Esses dados serão coletados na linha de base. Todos os anos após o recrutamento, os participantes serão contatados pelo Centro de recrutamento para coletar um conjunto limitado de dados de acompanhamento, em relação ao tratamento e complicações de BAVMs e estado mortal.

O diagnóstico de BAVM será feito pelos centros de referência e julgado pelo Dr. TerBrugge com base nos estudos de imagem enviados. Todos os estudos de imagem serão resumidos sob a supervisão do neurorradiologista consultor, Dr. TerBrugge. A origem da imagem e a data da TC, RM, angiografia por RM e qualquer angiografia cerebral diagnóstica fornecem descritores primários, incluindo lado, tamanho do nidus, localização anatômica, "eloquência", artérias nutridoras, aneurismas arteriais, número de lesões e padrão de drenagem venosa. Fatores adicionais incluem localização, presença de aneurismas intra e extranidais e presença de estenoses venosas, conforme descrito no artigo do Writing Group. A nova hemorragia da MAV é o sangramento no cérebro ou nos espaços circundantes que provavelmente está associado à MAV (a idade e a localização da hemorragia também são estimadas). O tempo desde o diagnóstico até qualquer nova hemorragia será usado nas análises de sobrevivência. Também registraremos outras fontes potenciais de co-morbidade, incluindo hipertensão, diabetes mellitus, histórico de tabagismo, hiperlipidemia, ou seja, fatores que podem aumentar inespecificamente o risco de hemorragia. Embora o estado funcional não faça parte dos objetivos principais, registraremos o Modified Rankin Score (mRS)(66-68) (adaptado das perguntas do paciente do estudo ISAT(69)) codificado como: 0 = sem sintomas e lida bem com a vida; 1 = poucos sintomas que não interferem na vida cotidiana; 2 = sintomas que mudaram minha vida, mas ainda sou capaz de cuidar de mim mesmo; 3 = sintomas que mudaram significativamente minha vida e preciso de ajuda para cuidar de mim; 4 = sintomas bastante graves, preciso de ajuda de outras pessoas; 5 = sintomas maiores que me prejudicam gravemente e preciso de atenção constante dia e noite; as mortes são codificadas como 6.

O mRS será registrado pelo menos para o estado do paciente no momento da descoberta da BAVM e a última data disponível. Para casos retrospectivos, estes serão estimados usando registros clínicos disponíveis; para casos prospectivos, será avaliado o último status disponível durante o período do projeto. Novo ICH durante o acompanhamento também será registrado. Trabalhando com o DMCC, iremos instituir um sistema baseado na web para facilitar a entrada de dados. O acompanhamento principal será planejado para ser concluído durante o quinto ano do projeto RDCRC e incluirá: (a) data e natureza de qualquer tratamento; (b) quaisquer novos eventos hemorrágicos; e (c) pontuação de Rankin modificada.

4.5.2 Coleta, processamento e armazenamento de amostras Cada centro providenciará a obtenção de uma amostra de sangue de casos BAVM, mas acomodaremos amostras de pacientes HHT sem BAVM para análises exploratórias. Amostras de sangue serão coletadas e enviadas diretamente para o Coriell/NINDS Human Genetics DNA and Cell Line Repository usando suas instruções publicadas (http://ccr.coriell.org). Coriell reterá o DNA e também liberará uma amostra de DNA para os investigadores do estudo UCSF, onde também será armazenada. As vantagens de usar o Coriell/NINDS são (1) 20 μg de DNA genômico serão disponibilizados aos pesquisadores sem custo adicional e (2) os linfócitos serão imortalizados, garantindo um suprimento renovável e durável de DNA para estudos futuros. O PI já trabalhou com NINDS/Coriell antes; enviamos aproximadamente 100 casos esporádicos de MAV cerebral para o banco de DNA do NINDS.

Para os casos em que não é possível coletar sangue, usaremos kits de envio de saliva disponíveis comercialmente (Oragene). O kit é enviado pelo Coordenador do Estudo com instruções de uso, formulário de consentimento e uma caixa de correio de retorno com postagem pré-impressa e etiqueta de envio. A amostra será rotulada com um número de identificação do estudo e enviada diretamente para a UCSF para processamento e extração de DNA. Nós os usamos com excelentes rendimentos de DNA e resultados de genotipagem. Essas amostras seriam tratadas diretamente pelo UCSF Genetics and Statistical Analysis Core (GSAC). O número de identificação do estudo da amostra será atribuído separadamente do número de identificação do estudo do banco de dados. As amostras serão retidas até que todo o DNA tenha sido usado. Se houver amostra restante quando o estudo for concluído, os investigadores do estudo podem usar a amostra para futuros estudos de pesquisa sobre fatores genéticos e AVMs cerebrais ou outros aspectos do HHT.