Riesgo de hemorragia cerebral en la telangiectasia hemorrágica hereditaria (BVMC6203)

4. Diseño y métodos del estudio Junto con el DMCC, construiremos una base de datos relacional y un instrumento de recopilación de datos basado en la web; consulte la Tabla 1 que muestra los sitios que contribuirán a este esfuerzo. Los datos incluirán datos demográficos, sintomatología, angioarquitectura cerebral, afectación de otros órganos y resultados de mutaciones del gen HHT.

La base de datos se utilizará para cumplir con el Objetivo 2 y el Objetivo 3, pero también servirá como una plataforma para fomentar más investigaciones sobre HHT. El reclutamiento de casos HHT BAVM se enfatizará mediante el uso de una proporción de 3: 1 para inscribir casos no BAVM a BAVM HHT, es decir, por cada AVM cerebral reclutado, se reclutarán 3 pacientes sin AVM cerebral. Esto proporcionará el mayor riesgo de hemorragia cerebral RDCRN 6203 en una sola muestra disponible que también tendrá una adjudicación neurorradiológica experta centralizada del fenotipo cerebral.

El diseño del estudio se detalla, por objetivos, en el apartado 6. Los datos a recolectar se detallan en las Secciones 4.5 y 4.5.1 y el cronograma del estudio se detalla en la Sección 4.6.

4.1. Población de estudio: La población de estudio incluirá pacientes con HHT, con criterios de inclusión y exclusión como se detalla en la sección 4.3. Los casos se reclutarán de dos fuentes: (a) la red de Centros de Excelencia HHT (Tabla 1); y (b) pacientes que contactan al personal del estudio o a HHT Foundation International después de enterarse del estudio a través de las redes sociales de HHT Foundation International, el sitio web público de RDCRN, amigos, médicos, familiares, etc.

Los criterios de inclusión y exclusión se detallan en el apartado 4.3. 4.2. Determinación de casos e inscripción Como se muestra en la Tabla 2, estimamos conservadoramente que 875 casos estarán disponibles para la inscripción durante cinco años. Los casos se derivarán de dos fuentes. Primero, reclutaremos de los Centros de Excelencia HHT los casos que se están siguiendo actualmente y los casos nuevos a medida que pasan por las clínicas individuales. La verificación y la inscripción utilizarán procedimientos aprobados por el IRB y compatibles con HIPAA. Cada centro presentará casos utilizando formularios basados ​​en la web. En segundo lugar, reclutaremos nuevos casos a través de la Fundación HHT. La Fundación HHT tiene una lista de correo de 5646 familias; se agregan aproximadamente 1000 nuevas familias por año. Los pacientes de HHT que se comuniquen con la Fundación HHT con interés en participar en el estudio serán dirigidos al Centro de Excelencia de HHT participante más cercano. La Fundación HHT reclutará pacientes que se comuniquen con la Fundación HHT que estén interesados ​​en participar en el brazo BAVM del estudio pero que no estén afiliados a un centro participante o que no deseen visitar un centro para participar en el estudio. También inscribiremos casos de HHT que no sean BAVM para facilitar la participación a largo plazo de la comunidad de HHT en la investigación sistemática y organizada de enfermedades raras. Hemos estructurado la base de datos para que sea escalable y se adapte a todos los tipos de HHT. Bajo la supervisión del IP del sitio, cada IP local y el personal de investigación identificarán y obtendrán el consentimiento informado de los pacientes y su información clínica se ingresará en un registro maestro. En el momento de la inscripción, también se harán arreglos para una muestra de sangre. Se extraerán aproximadamente 20 ml (alrededor de 4 cucharaditas) de sangre (dos tubos ACD de 8,5 ml cada uno). Si no es posible una extracción de sangre, el núcleo de la UCSF proporcionará kits de recolección de ADN de saliva con código de barras. Se proporcionarán estudios de imágenes clínicas estándar representativos (RM y angiografía) de los casos inscritos al Dr. Karel TerBrugge en el Toronto Western Hospital para la adjudicación y codificación de la angioarquitectura. Hemos estimado de manera conservadora que podremos recolectar ADN de 500 de los 875 casos del proyecto que se inscribirán en el transcurso del estudio.

4.3 Selección de pacientes

Criterios de inclusión:

1. (a) Diagnóstico clínico definitivo de HHT (al menos 3 criterios de Curazao) o diagnóstico genético de los criterios de HHT Curacao: (a) hemorragias nasales recurrentes espontáneas; (b) telangiectasias mucocutáneas en sitios característicos (labios, cavidad oral, dedos o nariz); (c) afectación visceral como BAVM pulmonar, hepática o del SNC; y (d) un familiar de primer grado afectado por los mismos criterios.(65) O (b) Diagnóstico clínico definitivo de HHT (al menos 3 criterios de Curazao) o diagnóstico genético de los criterios de HHT Curacao: (a) hemorragias nasales recurrentes espontáneas; (b) telangiectasias mucocutáneas en sitios característicos (labios, cavidad oral, dedos o nariz); (c) afectación visceral como BAVM pulmonar, hepática o del SNC; y (d) un familiar de primer grado afectado por los mismos criterios.(65) Y Presencia de BAVM A los efectos del estudio, nos centraremos en BAVM que desvía directamente la sangre de la circulación arterial a la venosa sin un lecho capilar intermedio, incluidas las clasificaciones de Toronto(23) de fístulas A-V, BAVM "micro" (<1 cm) y 8 BAVM "pequeñas" (1-3 cm), y si las hay, lesiones más grandes. No incluiremos las telangiectasias intracraneales de forma aislada.
2. Capaz de proporcionar un consentimiento informado Criterios de exclusión: ninguno 4.4 Reclutamiento y consentimiento informado La población prospectiva de HHT consistirá en pacientes vistos para evaluación y tratamiento de HHT. El estado de salud de todos los pacientes abarcará un espectro de discapacidades encontradas con los procesos patológicos que se están estudiando. El Comité de Sujetos Humanos/Junta de Revisión Institucional de cada centro clínico aprobará el formulario de consentimiento informado. Una copia de la carta de aprobación del IRB/REB y una copia del formulario de consentimiento se presentarán ante el DMCC antes de que se le permita a un centro clínico iniciar la inscripción. El consentimiento informado incluirá los objetivos del estudio, una descripción del proceso de selección, los riesgos y beneficios potenciales, el costo para el paciente, las alternativas a la participación y las responsabilidades del centro participante en particular. Todos los pacientes a los que se les diagnostica HHT, independientemente de su sexo, raza o etnia, son candidatos potenciales para el RDCRC. Según nuestro leal saber y entender, no existe una predilección de raza o etnicidad por HHT o BAVM esporádicos.

4.5 Desarrollo de recopilación de datos y muestras Se construyó una tabla detallada de campos relevantes y sus tipos y rangos de datos combinando elementos que están en uso por la comunidad HHT y aquellos campos que se recopilan en nuestro estudio en curso de BAVM esporádico. Usamos estas tablas de datos como punto de partida para trabajar con el DMCC en la construcción tanto de la base de datos relacional para el proyecto como de los formularios de ingreso de datos en la web. Los problemas de la base de datos también se abordan en las secciones GSAC y AU.

A todos los participantes reclutados se les asignará un ID de estudio de base de datos. El vínculo entre la información de identificación del paciente y la ID del estudio de la base de datos solo se mantendrá en el centro de reclutamiento. Los datos se ingresarán a través de un sistema basado en la web en una base de datos central desarrollada en el DMCC. Solo la información anonimizada se ingresará en la base de datos central.

4.5.1 Información clínica y radiográfica detallada que se recopilará La información recopilada incluirá ambos atributos de las manifestaciones sistémicas de HHT con un enfoque en el fenotipo vascular cerebral. Las tablas detalladas de los campos de datos y los formularios de entrada web de datos están disponibles en el PI del sitio, el líder del proyecto y el DMCC. Los elementos de datos clínicos incluyen información demográfica, así como información clínica específica sobre características clínicas y complicaciones de BAVM, así como otras MAV de órganos y complicaciones relacionadas con HHT. Los elementos neurorradiológicos incluyen información sobre las características angiográficas, la presentación clínica, las complicaciones y el tratamiento de las BAVM. Estos datos se recopilarán en la línea de base. Cada año después del reclutamiento, el centro de reclutamiento se comunicará con los participantes para recopilar un conjunto de datos de seguimiento limitado, con respecto al tratamiento y las complicaciones de las BAVM y el estado de mortalidad.

El diagnóstico de BAVM lo realizarán los centros de referencia y lo adjudicará el Dr. TerBrugge en función de los estudios de imágenes presentados. Todos los estudios de imágenes se extraerán bajo la supervisión del neurorradiólogo consultor, el Dr. TerBrugge. La fuente de imágenes y la fecha de la TC, la RM, la angiografía por RM y cualquier angiografía cerebral diagnóstica proporcionan descriptores primarios que incluyen el lado, el tamaño del nido, la ubicación anatómica, la "elocuencia", las arterias de alimentación, los aneurismas arteriales, el número de lesiones y el patrón de drenaje venoso. Los factores adicionales incluyen la ubicación, la presencia de aneurismas intranidales y extranidales y la presencia de estenosis venosas, como se describe en el artículo del Grupo de redacción. Una nueva hemorragia por MAV es una hemorragia en el cerebro o en los espacios circundantes que probablemente esté asociada con una MAV (también se estiman la edad y la ubicación de la hemorragia). El tiempo desde el diagnóstico hasta cualquier nueva hemorragia se utilizará en los análisis de supervivencia. También registraremos otras posibles fuentes de comorbilidad, como hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes de tabaquismo, hiperlipidemia, es decir, factores que pueden aumentar de forma no específica el riesgo de hemorragia. Aunque el estado funcional no forma parte de los objetivos principales, registraremos la puntuación de Rankin modificada (mRS)(66-68) (adaptado de las preguntas del paciente del ensayo ISAT(69)) codificada como: 0 = sin síntomas y afronta bien la vida; 1 = pocos síntomas que no interfieren con la vida cotidiana; 2 = síntomas que han cambiado mi vida pero todavía soy capaz de cuidar de mí mismo; 3 = síntomas que cambiaron significativamente mi vida y necesito ayuda para cuidarme; 4 = síntomas bastante graves, necesito ayuda de otras personas; 5 = síntomas importantes que me perjudican gravemente y necesito atención constante día y noche; las muertes se codifican como 6.

El mRS se registrará al menos para el estado del paciente en el momento del descubrimiento de BAVM y la última fecha disponible. Para los casos retrospectivos, estos se estimarán utilizando los registros clínicos disponibles; para los casos prospectivos, se evaluará el último estado disponible durante el período del proyecto. También se registrarán nuevas HIC durante el seguimiento. Trabajando con el DMCC, instituiremos un sistema basado en la web para facilitar la entrada de datos. El seguimiento principal estará destinado a completarse durante el quinto año del proyecto RDCRC e incluirá: (a) fecha y naturaleza de cualquier tratamiento; (b) cualquier evento hemorrágico nuevo; y (c) puntuación de Rankin modificada.

4.5.2 Recolección, procesamiento y almacenamiento de muestras Cada sitio se encargará de obtener una muestra de sangre de los casos de BAVM, pero acomodaremos el almacenamiento de muestras de pacientes HHT sin BAVM para análisis exploratorios. Las muestras de sangre se recolectarán y enviarán directamente al Repositorio de líneas celulares y ADN de genética humana de Coriell/NINDS utilizando las instrucciones publicadas (http://ccr.coriell.org). Coriell retendrá el ADN y también entregará una muestra de ADN a los investigadores del estudio de la UCSF, donde también se almacenará. Las ventajas de usar Coriell/NINDS son (1) 20 μg de ADN genómico estarán disponibles para los investigadores sin cargo adicional y (2) los linfocitos se inmortalizarán, lo que garantiza un suministro duradero y renovable de ADN para estudios futuros. El IP ha trabajado antes con NINDS/Coriell; hemos enviado aproximadamente 100 casos esporádicos de malformaciones arteriovenosas cerebrales al banco de ADN del NINDS.

Para los casos en los que no se pueda extraer sangre, utilizaremos kits de envío de saliva disponibles comercialmente (Oragene). El coordinador del estudio envía el kit con instrucciones de uso, formulario de consentimiento y un buzón de devolución con franqueo preimpreso y etiqueta de envío. La muestra se etiquetará con un número de identificación del estudio y se enviará directamente a la UCSF para su procesamiento y extracción de ADN. Los hemos utilizado con excelentes rendimientos de ADN y resultados de genotipado. Dichas muestras serían manejadas directamente por el Núcleo de Genética y Análisis Estadístico de UCSF (GSAC). El número de identificación del estudio de la muestra se asignará por separado del número de identificación del estudio de la base de datos. Las muestras se conservarán hasta que se haya agotado todo el ADN. Si queda una muestra cuando se completa el estudio, los investigadores del estudio pueden usar la muestra para futuros estudios de investigación sobre factores genéticos y MAV cerebrales u otros aspectos de la HHT.