Hirnblutungsrisiko bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (BVMC6203)

4. Studiendesign und Methoden In Zusammenarbeit mit dem DMCC werden wir eine relationale Datenbank und ein webbasiertes Datenerfassungsinstrument aufbauen; siehe Tabelle 1 mit den Standorten, die zu diesen Bemühungen beitragen werden. Die Daten umfassen Demographie, Symptomologie, zerebrale Angioarchitektur, Beteiligung anderer Organe und HHT-Genmutationsergebnisse.

Die Datenbank dient Ziel 2 und Ziel 3, dient aber auch als Plattform zur Förderung weiterer HHT-Forschung. Die Rekrutierung von HHT-BAVM-Fällen wird durch die Verwendung eines 3:1-Verhältnisses für die Registrierung von Nicht-BAVM- zu BAVM-HHT-Fällen betont, d. h. für jede rekrutierte Gehirn-AVM werden 3 Patienten ohne Gehirn-AVM rekrutiert. Dies wird das größte RDCRN 6203-Risiko für zerebrale Blutungen in einer einzigen verfügbaren Probe liefern, die auch eine zentralisierte neuroradiologische Beurteilung des Gehirnphänotyps durch Experten haben wird.

Das Studiendesign wird in Abschnitt 6 nach Zielen detailliert beschrieben. Die zu erhebenden Daten sind in den Abschnitten 4.5 und 4.5.1 und der Studienplan in Abschnitt 4.6 aufgeführt.

4.1. Studienpopulation: Die Studienpopulation umfasst Patienten mit HHT, mit Einschluss- und Ausschlusskriterien, wie in Abschnitt 4.3 beschrieben. Die Fälle werden aus zwei Quellen rekrutiert: (a) dem Netzwerk der HHT-Kompetenzzentren (Tabelle 1); und (b) Patienten, die das Studienpersonal oder die HHT Foundation International kontaktieren, nachdem sie über die sozialen Netzwerke der HHT Foundation International, die öffentliche RDCRN-Website, Freunde, Ärzte, Verwandte usw. von der Studie erfahren haben.

Ein- und Ausschlusskriterien sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt. 4.2. Fallermittlung und Rekrutierung Wie in Tabelle 2 gezeigt, schätzen wir konservativ, dass 875 Fälle für die Rekrutierung über einen Zeitraum von fünf Jahren zur Verfügung stehen werden. Fälle werden aus zwei Quellen abgeleitet. Zunächst rekrutieren wir aus den HHT Centers of Excellence Fälle, die aktuell verfolgt werden, und neue Fälle, die die einzelnen Kliniken durchlaufen. Bei der Feststellung und Registrierung werden vom IRB genehmigte, HIPAA-konforme Verfahren verwendet. Jedes Zentrum wird Fälle unter Verwendung webbasierter Formulare einreichen. Zweitens werden wir über die HHT Foundation neue Fälle rekrutieren. Die HHT Foundation hat eine Mailingliste mit 5646 Familien; pro Jahr kommen etwa 1000 neue Familien hinzu. HHT-Patienten, die sich mit Interesse an der Teilnahme an der Studie an die HHT-Stiftung wenden, werden an das nächstgelegene teilnehmende HHT-Kompetenzzentrum weitergeleitet. Die HHT-Stiftung rekrutiert Patienten, die sich an die HHT-Stiftung wenden, die an einer Teilnahme am BAVM-Arm der Studie interessiert sind, aber keinem teilnehmenden Zentrum angeschlossen sind oder kein Zentrum besuchen möchten, um an der Studie teilzunehmen. Wir werden auch Nicht-BAVM-HHT-Fälle einschreiben, um die langfristige Beteiligung der HHT-Gemeinschaft an der systematischen, organisierten Erforschung seltener Krankheiten zu erleichtern. Wir haben die Datenbank so strukturiert, dass sie skalierbar ist, um alle Arten von HHT aufzunehmen. Unter der Aufsicht des Standort-PI identifiziert und holt jeder lokale PI und jedes Forschungspersonal die Patienten nach Aufklärung ein, und ihre klinischen Informationen werden in ein Hauptregister eingetragen. Bei der Einschreibung werden auch Vorkehrungen für eine Blutprobe getroffen. Es werden etwa 20 ml (etwa 4 Teelöffel) Blut entnommen (zwei ACD-Röhrchen mit je 8,5 ml). Wenn eine Blutentnahme nicht möglich ist, stellt der UCSF-Kern mit Strichcode versehene Speichel-DNA-Sammelkits bereit. Repräsentative klinische Standard-Bildgebungsstudien (MR und Angiographie) von aufgenommenen Fällen werden Dr. Karel TerBrugge vom Toronto Western Hospital zur Beurteilung und Kodierung der Angioarchitektur zur Verfügung gestellt. Wir haben konservativ geschätzt, dass wir in der Lage sein werden, DNA von 500 der 875 Projektfälle zu sammeln, die im Laufe der Studie aufgenommen werden.

4.3 Patientenauswahl

Einschlusskriterien:

1. (a) Eindeutige klinische HHT-Diagnose (mindestens 3 Curacao-Kriterien) oder genetische Diagnose von HHT-Curacao-Kriterien: (a) spontan wiederkehrendes Nasenbluten; (b) mukokutane Teleangiektasien an charakteristischen Stellen (Lippen, Mundhöhle, Finger oder Nase); (c) viszerale Beteiligung wie Lungen-, Leber- oder ZNS-BAVM; und (d) ein betroffener Verwandter ersten Grades nach denselben Kriterien.(65) ODER (b) Eindeutige klinische HHT-Diagnose (mindestens 3 Curacao-Kriterien) oder genetische Diagnose von HHT-Curacao-Kriterien: (a) spontan wiederkehrendes Nasenbluten; (b) mukokutane Teleangiektasien an charakteristischen Stellen (Lippen, Mundhöhle, Finger oder Nase); (c) viszerale Beteiligung wie Lungen-, Leber- oder ZNS-BAVM; und (d) ein betroffener Verwandter ersten Grades nach denselben Kriterien.(65) UND Vorhandensein von BAVM Für die Zwecke der Studie werden wir uns auf BAVM konzentrieren, die Blut direkt vom arteriellen zum venösen Kreislauf leitet, ohne dass ein dazwischenliegendes Kapillarbett vorhanden ist, einschließlich Toronto-Klassifikationen(23) von AV-Fisteln, „Mikro“-BAVMs (<1 cm) und 8 "kleine" (1-3 cm) BAVMs und, falls vorhanden, größere Läsionen. Wir werden intrakranielle Teleangiektasien nicht isoliert einbeziehen.
2. In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben Ausschlusskriterien: Keine 4.4 Rekrutierung und Einverständniserklärung Die voraussichtliche HHT-Population besteht aus Patienten, die zur Bewertung und Behandlung von HHT gesehen werden. Der Gesundheitszustand aller Patienten umfasst ein Spektrum von Behinderungen, die bei den untersuchten Krankheitsprozessen auftreten. Das Human Subjects Committee/Institutional Review Board jedes klinischen Zentrums genehmigt die Einverständniserklärung. Eine Kopie des Genehmigungsschreibens vom IRB/REB und eine Kopie des Einwilligungsformulars werden beim DMCC eingereicht, bevor ein klinisches Zentrum mit der Registrierung beginnen darf. Die Einverständniserklärung umfasst die Ziele der Studie, eine Beschreibung des Screening-Prozesses, die potenziellen Risiken und Vorteile, die Kosten für den Patienten, Alternativen zur Teilnahme und die Haftung des jeweiligen teilnehmenden Zentrums. Alle Patienten, bei denen HHT diagnostiziert wird, unabhängig von Geschlecht, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit, sind potenzielle Kandidaten für das RDCRC. Nach unserem besten Wissen gibt es keine rassisch-ethnische Vorliebe für HHT oder sporadische BAVMs.

4.5 Entwicklung der Daten- und Probensammlung Eine detaillierte Tabelle relevanter Felder und ihrer Datentypen und -bereiche wurde erstellt, indem Elemente kombiniert wurden, die von der HHT-Gemeinschaft verwendet werden, und jene Felder, die in unserer laufenden Studie über sporadische BAVM gesammelt werden. Wir haben diese Datentabellen als Ausgangspunkt für die Arbeit mit dem DMCC beim Aufbau sowohl der relationalen Datenbank für das Projekt als auch der Daten-Web-Eingabeformulare verwendet. Datenbankprobleme werden auch in den Abschnitten GSAC und AU behandelt.

Allen rekrutierten Teilnehmern wird eine Datenbank-Studien-ID zugewiesen. Die Verknüpfung zwischen Patientenidentifizierungsinformationen und Datenbank-Studien-ID wird nur im Rekrutierungszentrum aufrechterhalten. Die Daten werden über ein webbasiertes System in eine am DMCC entwickelte zentrale Datenbank eingegeben. Nur anonymisierte Informationen werden in die zentrale Datenbank eingegeben.

4.5.1 Detaillierte klinische und radiologische Informationen, die gesammelt werden müssen Die gesammelten Informationen umfassen beide Attribute der systemischen Manifestationen von HHT mit einem Schwerpunkt auf dem vaskulären Phänotyp des Gehirns. Detaillierte Tabellen mit Datenfeldern und Daten-Web-Eingabeformularen sind beim Site PI, Project Leader und DMCC erhältlich. Die klinischen Datenelemente umfassen demografische Informationen sowie spezifische klinische Informationen über klinische Merkmale und Komplikationen von BAVMs sowie andere Organ-AVMs und Komplikationen im Zusammenhang mit HHT. Die neuroradiologischen Elemente umfassen Informationen über angiographische Merkmale, klinische Präsentation, Komplikationen und Behandlung von BAVMs. Diese Daten werden zu Beginn erhoben. Jedes Jahr nach der Rekrutierung werden die Teilnehmer vom Rekrutierungszentrum kontaktiert, um einen begrenzten Follow-up-Datensatz in Bezug auf Behandlung und Komplikationen von BAVMs und Mortalitätsstatus zu sammeln.

Die Diagnose von BAVM wird von überweisenden Zentren gestellt und von Dr. TerBrugge auf der Grundlage der eingereichten Bildgebungsstudien entschieden. Alle Bildgebungsstudien werden unter der Aufsicht des beratenden Neuroradiologen Dr. TerBrugge durchgeführt. Die Bildquelle und das Datum von CT, MRT, MR-Angiographie und jeder diagnostischen zerebralen Angiographie liefern primäre Deskriptoren, einschließlich Seite, Nidusgröße, anatomischer Ort, "Beredsamkeit", versorgende Arterien, arterielle Aneurysmen, Anzahl der Läsionen und venöses Abflussmuster. Zusätzliche Faktoren umfassen die Lokalisation, das Vorhandensein von intra- und extranidalen Aneurysmen und das Vorhandensein von venösen Stenosen, wie in dem Artikel der Autorengruppe beschrieben. Eine neue AVM-Blutung blutet in das Gehirn oder die umgebenden Räume, die wahrscheinlich mit AVM assoziiert sind (Alter und Ort der Blutung werden ebenfalls geschätzt). Die Zeit von der Diagnose bis zu einer neuen Blutung wird in den Überlebensanalysen verwendet. Wir werden auch andere potenzielle Komorbiditätsquellen erfassen, darunter Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Raucheranamnese, Hyperlipidämie, d. h. Faktoren, die das Blutungsrisiko unspezifisch erhöhen können. Obwohl der Funktionsstatus nicht Teil der primären Ziele ist, werden wir den modifizierten Rankin-Score (mRS) (66-68) (angepasst an die Patientenfragen der ISAT-Studie (69)) kodiert als: 0 = keine Symptome und gut mit dem Leben zurechtkommen; 1 = wenige Symptome, die den Alltag nicht beeinträchtigen; 2 = Symptome, die mein Leben verändert haben, aber ich bin immer noch in der Lage, für mich selbst zu sorgen; 3 = Symptome, die mein Leben erheblich verändert haben, und ich brauche etwas Hilfe, um für mich selbst zu sorgen; 4 = ziemlich starke Symptome, ich brauche Hilfe von anderen; 5 = Hauptsymptome, die mich stark behindern und Tag und Nacht ständige Aufmerksamkeit benötigen; Todesfälle werden als 6 kodiert.

Die mRS wird mindestens für den Patientenstatus zum Zeitpunkt der BAVM-Entdeckung und das letzte verfügbare Datum aufgezeichnet. Bei retrospektiven Fällen werden diese anhand verfügbarer klinischer Aufzeichnungen geschätzt; für prospektive Fälle wird der letzte verfügbare Stand während der Projektlaufzeit bewertet. Neue ICH während der Nachsorge werden ebenfalls aufgezeichnet. In Zusammenarbeit mit dem DMCC werden wir ein webbasiertes System einrichten, um die Dateneingabe zu erleichtern. Die Hauptnachsorge soll im fünften Jahr des RDCRC-Projekts abgeschlossen werden und umfasst: (a) Datum und Art der Behandlung; (b) alle neuen hämorrhagischen Ereignisse; und (c) modifizierter Rankin-Score.

4.5.2 Probenentnahme, -verarbeitung und -speicherung Jeder Standort arrangiert die Entnahme einer Blutprobe von BAVM-Fällen, aber wir ermöglichen die Speicherung von Proben von HHT-Patienten ohne BAVM für explorative Analysen. Blutproben werden entnommen und gemäß den veröffentlichten Anweisungen (http://ccr.coriell.org) direkt an das Coriell/NINDS Human Genetics DNA and Cell Line Repository gesendet. Coriell behält DNA zurück und gibt auch eine DNA-Probe an die Studienprüfer UCSF weiter, wo sie ebenfalls aufbewahrt wird. Die Vorteile der Verwendung von Coriell/NINDS bestehen darin, dass (1) 20 μg genomische DNA den Forschern ohne zusätzliche Kosten zur Verfügung gestellt werden und (2) Lymphozyten immortalisiert werden, was eine dauerhafte, erneuerbare Versorgung mit DNA für zukünftige Studien gewährleistet. Der PI hat zuvor mit NINDS/Coriell gearbeitet; Wir haben ungefähr 100 sporadische AVM-Fälle im Gehirn an die NINDS-DNA-Bank gesendet.

In Fällen, in denen keine Blutentnahme möglich ist, verwenden wir im Handel erhältliche Speichel-Versandkits (Oragene). Das Kit wird vom Studienkoordinator mit Gebrauchsanweisung, Einverständniserklärung und einem Rücksendekarton mit vorgedrucktem Porto und Versandetikett versandt. Die Probe wird mit einer Studien-ID-Nummer gekennzeichnet und zur Verarbeitung und DNA-Extraktion direkt an die UCSF gesendet. Wir haben diese mit hervorragenden DNA-Ausbeuten und Genotypisierungsergebnissen verwendet. Solche Proben würden direkt vom UCSF Genetics and Statistical Analysis Core (GSAC) bearbeitet. Die Probenstudien-ID-Nummer wird getrennt von der Datenbank-Studien-ID-Nummer zugewiesen. Die Proben werden aufbewahrt, bis die gesamte DNA aufgebraucht ist. Wenn nach Abschluss der Studie noch eine Probe übrig ist, können die Prüfärzte die Probe für zukünftige Forschungsstudien zu genetischen Faktoren von AVM und Gehirn-AVM oder anderen Aspekten von HHT verwenden.