Bezpečnost a imunogenicita kandidátské vakcíny proti měchovce s nebo bez dalšího adjuvans u dospělých Brazilců

Infekce měchovcem u lidí je hlístová infekce přenášená půdou způsobená parazity hlístic Necator americanus a Ancylostoma duodenale. Je to jedna z nejčastějších chronických infekcí lidí, která postihuje až 740 milionů lidí v rozvojových zemích tropů. Největší počet případů se vyskytuje v chudých venkovských oblastech subsaharské Afriky, jihovýchodní Asie, Číny a tropických oblastí Ameriky. Přibližně 3,2 miliardy lidí je v těchto oblastech ohroženo infekcí měchovcem. N. americanus je celosvětově nejběžnější měchovec, zatímco A. duodenale je geograficky omezenější.

Primárním přístupem ke kontrole měchovců na celém světě bylo časté a pravidelné hromadné podávání benzimidazolových anthelmintik dětem školního věku žijícím v oblastech s vysokou prevalencí. V roce 2001 přijalo Světové zdravotnické shromáždění rezoluci 54.19, která naléhá na členské státy, aby poskytovaly pravidelnou antihelmintickou léčbu vysoce rizikovým skupinám s cílem pravidelné léčby alespoň 75 % všech rizikových dětí školního věku. Míra vyléčení pro jednu dávku benzimidazolu se však liší s mírou až 61 % (400 mg) a 67 % (800 mg) u albendazolu a 19 % (jednorázová dávka) a 45 % (opakovaná dávka) u mebendazolu. hlášeno. Tyto obavy podnítily zájem o vývoj alternativních nástrojů pro kontrolu měchovce. Očkování k prevenci anémie spojené s infekcí měchovcem střední a těžké intenzity by zmírnilo nedostatky v oblasti veřejného zdraví spojené s léčbou drogami.

Současná strategie vývoje lidských kandidátních vakcín proti měchovce je zaměřena na antigeny exprimované během dospělé fáze životního cyklu měchovce, které hrají roli při trávení hostitelského hemoglobinu, používaného červem jako zdroj energie. Tyto antigeny jsou během přirozené infekce před lidským imunitním systémem relativně skryté, a proto mají nízkou pravděpodobnost indukce antigen-specifického IgE u exponovaných/infikovaných jedinců, čímž se snižuje možnost alergické reakce po očkování.

Výživové a metabolické požadavky dospělého měchovce žijícího v lidském střevě jsou závislé na degradaci hostitelského hemoglobinu, který byl požit červem. Přežití měchovců N. americanus závisí na hostitelském hemoglobinu. Po hemolýze dospělí měchovci používají uspořádanou kaskádu hemoglobináz ke štěpení hemoglobinu na menší molekuly. Po trávení hemoglobinu uvolněný hem vytváří toxické kyslíkové radikály, které mohou být vázány a detoxikovány molekulami, jako je glutathion S-transferáza-1 (GST-1). GST-1 z N. americanus (Na-GST-1) je kritický enzym, který hraje roli při krmení parazity krví; když je použit jako vakcína, vědci předpokládají, že antigen bude indukovat anti-enzym neutralizující protilátky, které budou interferovat s krmením parazita krví a způsobí smrt parazita nebo sníží plodnost červů.

Po výběru jako kandidátního antigenu byl Na-GST-1 úspěšně vyroben a testován v laboratoři a na zvířatech jak s Alhydrogelem® (suspenze hydroxidu hlinitého), tak Alhydrogelem® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A Aqueous Formulation (GLA-AF). . Ukázalo se, že Na-GST-1 je čistý, účinný a stabilní, když se podává jako kterákoli z těchto dvou formulací.

Formulace vakcíny Na-GST-1, které mají být testovány v této studii, sestávají z 24 kDa rekombinantního proteinu Na-GST-1 adsorbovaného na Alhydrogel® buď s nebo bez přidání GLA-AF. Pro formulaci Na-GST-1/GLA-AF bude GLA-AF přidán do formulace Alhydrogel® bezprostředně před imunizací. Aktivní složkou v obou vakcínových formulacích je rekombinantní protein Na-GST-1, který je získán fermentací kvasinkových buněk Pichia pastoris geneticky upravených tak, aby exprimovaly Na-GST-1.

V této první studii u člověka bude hodnocení bezpečnosti a imunogenicity formulací Na-GST-1 a Na-GST-1/GLA-AF provedeno ve dvou částech. Za prvé, zdraví dospělí, kteří nebyli infikováni nebo vystaveni měchovce, budou zapsáni v městském centru Belo Horizonte v Brazílii. Měchovec v Brazílii je primárně venkovské onemocnění a je neobvyklé ve vyspělých městských oblastech, jako je Belo Horizonte. Pokud u těchto dobrovolníků nebudou pozorovány žádné významné obavy týkající se bezpečnosti, bude studie pokračovat zapsáním a vakcinací zdravých dospělých v endemické oblasti měchy ve státě Minas Gerais v Brazílii. Formulace vakcíny budou testovány v obou populacích (tj. v neendemických a endemických oblastech), vzhledem k možnosti, že bezpečnostní profil formulací vakcíny může být odlišný v populaci, která byla chronicky vystavena antigenu obsaženému v těchto vakcínách.

V části I studie bude 36 dobrovolníků zařazeno do jedné ze šesti kohort. V první kohortě dostane 6 jedinců dávku 10 ug Na-GST-1/Alhydrogel®; ve druhé kohortě 6 jedinců dostane 10 ug dávku Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF; ve třetí a čtvrté kohortě dostane 6 dobrovolníků každý 30 ug Na-GST-1/Alhydrogel® a Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF, v daném pořadí; zatímco v páté a šesté kohortě dostane 6 dobrovolníků každý 100 ug Na-GST-1/Alhydrogel® a Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF, v daném pořadí. Zápis těchto kohort bude rozložen v týdenních intervalech: kohorty 2 a 3 budou zapsány a zahájí očkování 1 týden po kohortě 1, kohorty 4 a 5 budou očkovány 1 týden po kohortách 2 a 3 a kohorta 6 bude očkována 1 týden po kohortách 4 a 5.

V části II studie bude 66 dobrovolníků postupně zahrnuto do jedné ze šesti dávkových kohort. V první, třetí a páté kohortě budou dobrovolníci randomizováni tak, aby dostali buď Na-GST-1/Alhydrogel® (n=8) nebo Butang® (n=2), zatímco ve druhé, čtvrté a šesté kohortě budou dobrovolníci být randomizováni pro příjem buď Na-GST-1/Alhydrogel® (n=2) nebo Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10). Dobrovolníci randomizovaní pro příjem Na-GST-1 dostanou buď dávku 10 ug, 30 ug nebo 100 ug. Aby bylo zajištěno, že formulace vakcíny budou vyhodnoceny u jedinců nedávno infikovaných měchovcem, budou do každé z částí II chohort zařazeni alespoň 4 jedinci, kteří byli infikováni měchovci na základě fekálního vyšetření provedeného během screeningu studie, nebo kteří měli prokázanou infekci do 3 měsíců od data plánovaného pro první očkování účastníka.

Vyšetřovatelé zvolili vakcínu Butang® proti hepatitidě B (Instituto Butantan, Sao Paulo, Brazílie) jako srovnávací vakcínu z pěti hlavních důvodů: (1) pravděpodobně poskytne určitý přínos účastníkům, kteří ji dostávají, (2) má prokázaný bezpečnostní záznam, (3) je to rekombinantní protein odvozený z kvasinek adsorbovaný na imunostimulant obsahující hliník, (4) má stejný fyzický vzhled jako Na-GST-1 imunostimulovaný Alhydrogelem a (5) jeho dávkovací schéma umožňuje snadné začlenění do designu studie. Kromě toho je Butang® nejrozšířenější vakcínou proti hepatitidě B v Brazílii s více než 15 miliony distribuovaných dávek ročně.

Každý účastník obdrží 3 dávky přidělené studijní látky podávané v 56denních intervalech (tj. Den 0, den 56 a den 112). Předpokládá se, že soud bude trvat celkem 24 měsíců. Každý účastník bude sledován po dobu 16 měsíců od okamžiku první injekce.

Bezpečnostní parametry budou sledovány v průběhu obou částí studie. Primárním imunologickým endpointem pro obě části bude měření antigen-specifické protilátkové odpovědi.