Sikkerhed og immunogenicitet af en human hageormskandidatvaccine med eller uden yderligere adjuvans hos brasilianske voksne

Human hageorminfektion er en jordoverført helminthinfektion forårsaget af nematodeparasitterne Necator americanus og Ancylostoma duodenale. Det er en af ​​de mest almindelige kroniske infektioner hos mennesker, der rammer op til 740 millioner mennesker i udviklingslandene i troperne. Det største antal tilfælde forekommer i fattige landdistrikter i Afrika syd for Sahara, Sydøstasien, Kina og de tropiske regioner i Amerika. Cirka 3,2 milliarder mennesker er i risiko for hageormsinfektion i disse områder. N. americanus er den mest almindelige hageorm på verdensplan, hvorimod A. duodenale er mere geografisk begrænset.

Den primære tilgang til bekæmpelse af hageorm på verdensplan har været den hyppige og periodiske masseadministration af benzimidazol-anthelmintika til børn i skolealderen, der bor i områder med høj prævalens. I 2001 vedtog Verdenssundhedsforsamlingen resolution 54.19, som opfordrer medlemslandene til at give regelmæssig anthelmintisk behandling til højrisikogrupper med målet om regelmæssig behandling af mindst 75 % af alle udsatte børn i skolealderen. Helbredelsesraterne for en enkelt dosis af en benzimidazol varierer dog med rater så lave som 61 % (400 mg) og 67 % (800 mg) for albendazol og 19 % (enkeltdosis) og 45 % (gentagen dosis) for mebendazol. rapporteret. Disse bekymringer har givet anledning til interesse i at udvikle alternative værktøjer til bekæmpelse af hageorm. Vaccination for at forhindre anæmi forbundet med moderat og kraftig hageorminfektion ville afhjælpe folkesundhedsmanglerne ved lægemiddelbehandling alene.

Den nuværende strategi for udvikling af humane hageorm-kandidatvacciner er fokuseret på antigener udtrykt i voksenfasen af ​​hageormens livscyklus, som spiller en rolle i fordøjelsen af ​​værtens hæmoglobin, der bruges af ormen som energikilde. Disse antigener er relativt skjult for det menneskelige immunsystem under naturlig infektion og har derfor en lav sandsynlighed for at inducere antigen-specifikt IgE hos udsatte/inficerede individer, hvilket reducerer potentialet for allergisk reaktion efter vaccination.

De ernæringsmæssige og metaboliske behov for den voksne hageorm, der lever i den menneskelige tarm, er afhængig af nedbrydning af værtshæmoglobin, som er blevet indtaget af ormen. N. americanus hageorme er afhængige af værtshæmoglobin for at overleve. Efter hæmolyse bruger voksne hageorme en ordnet kaskade af hæmoglobinaser til at spalte hæmoglobin til mindre molekyler. Efter hæmoglobinfordøjelse genererer den frigjorte hæm giftige oxygenradikaler, der kan bindes og afgiftes af molekyler såsom glutathion S-transferase-1 (GST-1). GST-1 af N. americanus (Na-GST-1) er et kritisk enzym, der spiller en rolle i parasitblodfodring; Når det bruges som en vaccine, antager efterforskerne, at antigenet vil inducere anti-enzymneutraliserende antistoffer, der vil forstyrre parasitternes blodtilførsel og forårsage parasitdød eller reducere ormens frugtbarhed.

Efter dets valg som kandidatantigen er Na-GST-1 med succes blevet fremstillet og testet i laboratoriet og i dyr med både Alhydrogel® (aluminiumhydroxidsuspension) og Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A vandig formulering (GLA-AF) . Na-GST-1 har vist sig at være rent, potent og stabilt, når det administreres som en af ​​disse to formuleringer.

Na-GST-1-vaccineformuleringerne, der skal testes i denne undersøgelse, består af det 24 kDa rekombinante protein Na-GST-1 adsorberet til Alhydrogel® enten med eller uden tilsætning af GLA-AF. For Na-GST-1/GLA-AF-formuleringen vil GLA-AF blive tilsat til Alhydrogel®-formuleringen umiddelbart før immunisering. Den aktive ingrediens i begge vaccineformuleringer er det rekombinante Na-GST-1-protein, der er afledt ved fermentering af Pichia pastoris-gærceller, der er gensplejset til at udtrykke Na-GST-1.

I dette første-i-menneske-studie vil evalueringen af ​​sikkerheden og immunogeniciteten af ​​Na-GST-1- og Na-GST-1/GLA-AF-formuleringerne blive udført i to dele. For det første vil raske voksne, der ikke er blevet inficeret med eller udsat for hageorm, blive tilmeldt bycentret i Belo Horizonte, Brasilien. Hageorm i Brasilien er primært en sygdom på landet og er usædvanlig i udviklede byområder som Belo Horizonte. Hvis der ikke observeres nogen væsentlige sikkerhedsproblemer hos disse frivillige, vil undersøgelsen fortsætte med at indskrive og vaccinere raske voksne i en hageorm-endemisk region i staten Minas Gerais, Brasilien. Vaccineformuleringerne vil blive testet i begge populationer (dvs. ikke-endemiske og endemiske områder), givet muligheden for, at sikkerhedsprofilen af ​​vaccineformuleringerne kan være forskellig i en population, der har været kronisk udsat for antigenet i disse vacciner.

I del I af undersøgelsen vil 36 frivillige blive tilmeldt en af ​​seks kohorter. I den første kohorte vil 6 individer modtage 10 µg dosis af Na-GST-1/Alhydrogel®; i den anden kohorte vil 6 individer modtage 10 µg dosis af Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF; i tredje og fjerde kohorte vil 6 frivillige hver modtage henholdsvis 30 µg Na-GST-1/Alhydrogel® og Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF; mens i den femte og sjette kohorte vil 6 frivillige hver modtage henholdsvis 100 µg Na-GST-1/Alhydrogel® og Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF. Tilmelding af disse kohorter vil blive forskudt med en uges intervaller: Kohorte 2 og 3 vil blive tilmeldt og begynder vaccinationer 1 uge efter kohorte 1, kohorte 4 og 5 vil blive vaccineret 1 uge efter kohorte 2 og 3, og kohorte 6 vil blive vaccineret 1 uge efter kohorte 4 og 5.

I del II af undersøgelsen vil 66 frivillige gradvist blive indskrevet i en af ​​seks dosiskohorter. I den første, tredje og femte kohorte vil frivillige blive randomiseret til at modtage enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=8) eller Butang® (n=2), mens frivillige i den anden, fjerde og sjette kohorte vil randomiseres til at modtage enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=2) eller Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10). Frivillige, der er randomiseret til at modtage Na-GST-1, vil modtage enten 10 µg, 30 µg eller 100 µg dosis. For at sikre, at vaccineformuleringerne vil blive evalueret hos individer, der for nylig er inficeret med hageorm, vil mindst 4 individer blive tilmeldt hver af del II chohortene, som var inficeret med hageorm baseret på den fækale undersøgelse, der blev udført under screeningen for undersøgelsen, eller som havde en dokumenteret infektion inden for 3 måneder fra den planlagte dato for første vaccination for deltageren.

Efterforskerne har valgt Butang® hepatitis B-vaccinen (Instituto Butantan, Sao Paulo, Brasilien) som sammenligningsvaccinen af ​​fem hovedårsager: (1) den vil sandsynligvis give en vis fordel for deltagerne, der modtager den, (2) den har en etableret sikkerhedsregistrering, (3) det er et gær-afledt rekombinant protein adsorberet til et aluminiumholdigt immunstimulerende middel, (4) det har samme fysiske udseende som Na-GST-1 immunstimuleret med Alhydrogel, og (5) dets doseringsplan tillader nem inkorporering i studiedesignet. Derudover er Butang® den mest udbredte hepatitis B-vaccine i Brasilien, med over 15 millioner doser fordelt årligt.

Hver deltager vil modtage 3 doser af det tildelte studiemiddel givet med 56 dages intervaller (dvs. Dag 0, Dag 56 og Dag 112). Retssagen forventes at vare i i alt 24 måneder. Hver deltager vil blive fulgt i 16 måneder fra tidspunktet for den første injektion.

Sikkerhedsparametre vil blive overvåget i begge dele af undersøgelsen. Det primære immunologiske endepunkt for begge dele vil være måling af det antigenspecifikke antistofrespons.