Veiligheid en immunogeniciteit van een kandidaat-vaccin tegen haakwormen voor mensen met of zonder aanvullend adjuvans bij Braziliaanse volwassenen

Menselijke haakworminfectie is een via de bodem overgedragen worminfectie die wordt veroorzaakt door de nematodenparasieten Necator americanus en Ancylostoma duodenale. Het is een van de meest voorkomende chronische infecties bij mensen en treft tot 740 miljoen mensen in de ontwikkelingslanden van de tropen. Het grootste aantal gevallen doet zich voor in verarmde plattelandsgebieden van Afrika bezuiden de Sahara, Zuidoost-Azië, China en de tropische gebieden van Amerika. In deze gebieden lopen ongeveer 3,2 miljard mensen risico op mijnworminfectie. N. americanus is wereldwijd de meest voorkomende haakworm, terwijl A. duodenale meer geografisch beperkt is.

De belangrijkste aanpak voor de wereldwijde bestrijding van haakwormen is de frequente en periodieke massale toediening van anthelminthica van benzimidazool aan schoolgaande kinderen die in gebieden met een hoge prevalentie wonen. In 2001 nam de Wereldgezondheidsvergadering Resolutie 54.19 aan, die er bij de lidstaten op aandringt om regelmatig anthelminthische behandelingen te geven aan risicogroepen met als doel een regelmatige behandeling van ten minste 75% van alle schoolgaande risicokinderen. De genezingspercentages voor een enkele dosis van een benzimidazol variëren echter met percentages zo laag als 61% (400 mg) en 67% (800 mg) voor albendazol en 19% (enkele dosis) en 45% (herhaalde dosis) voor mebendazol. gemeld. Deze zorgen hebben geleid tot interesse in het ontwikkelen van alternatieve hulpmiddelen voor de controle van haakwormen. Vaccinatie om de bloedarmoede te voorkomen die gepaard gaat met matige en zware haakworminfectie zou de tekortkomingen van de volksgezondheid alleen door medicamenteuze behandeling verminderen.

De huidige strategie voor de ontwikkeling van kandidaat-vaccins tegen haakwormen is gericht op antigenen die tot expressie komen tijdens het volwassen stadium van de levenscyclus van mijnwormen en die een rol spelen bij de vertering van het hemoglobine van de gastheer, dat door de worm wordt gebruikt als energiebron. Deze antigenen zijn tijdens natuurlijke infectie relatief verborgen voor het menselijke immuunsysteem en hebben daarom een ​​lage kans om antigeenspecifiek IgE te induceren bij blootgestelde/geïnfecteerde personen, waardoor de kans op allergische reacties na vaccinatie wordt verminderd.

De voedings- en metabolische vereisten van de volwassen haakworm die in de menselijke darm leeft, zijn afhankelijk van de afbraak van gastheerhemoglobine dat door de worm is ingenomen. N. americanus haakwormen zijn afhankelijk van gastheerhemoglobine om te overleven. Na hemolyse gebruiken volwassen haakwormen een geordende cascade van hemoglobinasen om hemoglobine in kleinere moleculen te splitsen. Na de vertering van hemoglobine genereert het vrijgekomen heem giftige zuurstofradicalen die kunnen worden gebonden en ontgift door moleculen zoals glutathion S-transferase-1 (GST-1). GST-1 van N. americanus (Na-GST-1) is een cruciaal enzym dat een rol speelt bij de bloedtoevoer van parasieten; wanneer het als een vaccin wordt gebruikt, veronderstellen de onderzoekers dat het antigeen anti-enzym-neutraliserende antilichamen zal induceren die de bloedtoevoer van parasieten verstoren en de dood van de parasiet veroorzaken of de vruchtbaarheid van wormen verminderen.

Na zijn selectie als kandidaat-antigeen is Na-GST-1 met succes vervaardigd en getest in het laboratorium en bij dieren met zowel Alhydrogel® (aluminiumhydroxidesuspensie) als Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A waterige formulering (GLA-AF) . Van Na-GST-1 is aangetoond dat het puur, krachtig en stabiel is wanneer het wordt toegediend als een van deze twee formuleringen.

De Na-GST-1-vaccinformuleringen die in deze studie worden getest, bestaan ​​uit het 24 kDa recombinante eiwit Na-GST-1 geadsorbeerd aan Alhydrogel®, met of zonder toevoeging van GLA-AF. Voor de Na-GST-1/GLA-AF-formulering wordt de GLA-AF onmiddellijk vóór de immunisatie aan de Alhydrogel®-formulering toegevoegd. Het actieve ingrediënt in beide vaccinformuleringen is het recombinante Na-GST-1-eiwit dat wordt verkregen door fermentatie van Pichia pastoris-gistcellen die genetisch zijn gemanipuleerd om Na-GST-1 tot expressie te brengen.

In deze eerste studie bij mensen zal de evaluatie van de veiligheid en immunogeniciteit van de formuleringen Na-GST-1 en Na-GST-1/GLA-AF in twee delen worden uitgevoerd. Eerst zullen gezonde volwassenen die niet besmet zijn met of blootgesteld zijn aan haakwormen worden ingeschreven in het stedelijke centrum van Belo Horizonte, Brazilië. Mijnworm is in Brazilië voornamelijk een plattelandsziekte en komt niet vaak voor in ontwikkelde stedelijke gebieden zoals Belo Horizonte. Als er bij deze vrijwilligers geen significante veiligheidsproblemen worden waargenomen, zal de studie doorgaan met het inschrijven en vaccineren van gezonde volwassenen in een mijnworm-endemische regio van de staat Minas Gerais, Brazilië. De vaccinformuleringen zullen worden getest in beide populaties (d.w.z. niet-endemische en endemische gebieden), gezien de mogelijkheid dat het veiligheidsprofiel van de vaccinformuleringen verschillend kan zijn in een populatie die chronisch is blootgesteld aan het antigeen in deze vaccins.

In deel I van het onderzoek zullen 36 vrijwilligers worden ingeschreven in een van de zes cohorten. In het eerste cohort krijgen 6 personen de dosis van 10 µg Na-GST-1/Alhydrogel®; in het tweede cohort krijgen 6 personen de dosis van 10 µg Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF; in het derde en vierde cohort krijgen 6 vrijwilligers elk respectievelijk 30 µg Na-GST-1/Alhydrogel® en Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF; terwijl in het vijfde en zesde cohort 6 vrijwilligers elk respectievelijk 100 µg Na-GST-1/Alhydrogel® en Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF zullen krijgen. De inschrijving van deze cohorten zal worden gespreid met tussenpozen van een week: cohorten 2 en 3 worden ingeschreven en beginnen met vaccinaties 1 week na cohort 1, cohorten 4 en 5 worden gevaccineerd 1 week na cohorten 2 en 3, en cohort 6 wordt gevaccineerd 1 week na Cohort 4 en 5.

In deel II van het onderzoek zullen 66 vrijwilligers geleidelijk worden opgenomen in een van de zes dosiscohorten. In het eerste, derde en vijfde cohort worden vrijwilligers gerandomiseerd om Na-GST-1/Alhydrogel® (n=8) of Butang® (n=2) te krijgen, terwijl in het tweede, vierde en zesde cohort vrijwilligers gerandomiseerd worden om Na-GST-1/Alhydrogel® (n=2) of Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) te krijgen. Vrijwilligers die gerandomiseerd zijn om Na-GST-1 te krijgen, krijgen ofwel de dosis van 10 µg, 30 µg of 100 µg. Om ervoor te zorgen dat de vaccinformuleringen worden geëvalueerd bij personen die recent zijn geïnfecteerd met mijnworm, zullen ten minste 4 personen worden opgenomen in elk van de deel II-chohorts die zijn geïnfecteerd met mijnworm op basis van het fecale onderzoek dat is uitgevoerd tijdens de screening voor het onderzoek. of die binnen 3 maanden na de geplande datum van de eerste vaccinatie van de deelnemer een gedocumenteerde infectie heeft gehad.

De onderzoekers hebben het Butang® hepatitis B-vaccin (Instituto Butantan, Sao Paulo, Brazilië) als vergelijkingsvaccin gekozen om vijf belangrijke redenen: (1) het zal waarschijnlijk enig voordeel opleveren voor de deelnemers die het ontvangen, (2) het heeft een gevestigd veiligheidsrecord, (3) het is een van gist afgeleid recombinant eiwit geadsorbeerd aan een aluminiumbevattend immunostimulant, (4) het heeft hetzelfde uiterlijk als Na-GST-1 immunostimulant met Alhydrogel, en (5) het doseringsschema maakt het mogelijk gemakkelijke integratie in het onderzoeksontwerp. Bovendien is Butang® het meest gebruikte hepatitis B-vaccin in Brazilië, met jaarlijks meer dan 15 miljoen doses.

Elke deelnemer krijgt 3 doses van het toegewezen studiemiddel toegediend met tussenpozen van 56 dagen (d.w.z. Dag 0, Dag 56 en Dag 112). Het proces zal naar verwachting in totaal 24 maanden duren. Elke deelnemer wordt gedurende 16 maanden gevolgd vanaf het moment van de eerste injectie.

Veiligheidsparameters zullen gedurende beide delen van het onderzoek worden gecontroleerd. Het primaire immunologische eindpunt voor beide delen zal de meting van de antigeenspecifieke antilichaamrespons zijn.